一项新研究表明，我们距一种新型抗抑郁药仅一步之遥；这种药能够提供氯胺酮的快速抗抑郁作用，却没有其潜在危害。研究人员发现，氯胺酮通过其代谢产物快速改善抑郁，而非通过其本身。这一代谢产物可神奇地逆转小鼠的抑郁样行为，而不诱发任何氯胺酮相关的麻醉、分离性或成瘾副作用。

 

　　“这一发现改变了我们对快速抗抑郁机制的理解，使得开发更强大及安全的治疗手段成为可能。”美国国家精神卫生研究所（NIMH）的Carlos Zarate博士称。该研究由美国马里兰大学医学院的Panos Zanos博士领导，研究5月4日在线发表于《Nature》。

 

 

　　长期以来，人们一直认为氯胺酮是通过直接抑制NMDAR发挥抗抑郁作用的。然而在临床试验中，选择性NMDAR抑制剂却并未表现出与氯胺酮相似的稳健、快速、持久的抗抑郁活性。在这一背景下，本项研究采用逆向工程技术探讨了NMDAR阻断的精确抗抑郁活性。

 

　　针对抑郁小鼠模型，研究人员对氯胺酮分子形式及其两种代谢产物进行了逐一探究，以确定究竟是谁导致了氯胺酮积极或消极的药理效应。

 

　　此前研究已证实，雌性小鼠对氯胺酮产生应答时的剂量比雄性小鼠低得多；这种以性别为基础的治疗应答差异并不能用大脑中的氯胺酮水平来解释。研究人员发现，氯胺酮的关键代谢产物，(2S,6S;2R,6R)-去甲基氯胺酮（HNK）在雌性小鼠大脑中的水平比雄性小鼠高3倍，“表明(2S,6S;2R,6R)-NHK在氯胺酮的抗抑郁疗效中起主导作用。”

 

　　为了证实这一发现，研究团队采取化学手段阻断氯胺酮的代谢，以阻止该关键代谢产物的形成。研究者发现，化学阻止后的氯胺酮未产生任何抗抑郁作用，这一结果明确证实，关键代谢产物介导了氯胺酮的抗抑郁活性。

 

　　研究重点在于，关键代谢产物有两种形式，研究人员最终把注意力集中于其中之一——(2R,6R)-NHK上，将其作为负责提供氯胺酮抗抑郁作用的关键角色。研究人员还发现，与氯胺酮相似，单剂量(2R,6R)-HNK在治疗小鼠身上的抗抑郁作用可维持至少3天。

 

　　进一步研究发现，(2R,6R)-HNK可激活另一种类型的谷氨酸受体AMPA；当抑郁小鼠的AMPA被阻断时，(2R,6R)-HNK的抗抑郁作用也被中和。

 

　　更重要的是，小鼠模型显示，这一特异代谢产物(2R,6R)-HNK并不会引起通常的运动及协调功能改变，而这些正是氯胺酮的常见副作用。即使给予高剂量，小鼠也未显示出任何常见于氯胺酮的感觉处理方面变化。

 

　　在另一项允许小鼠自我投药（self-administer medication）的试验中，研究者发现小鼠会自我给予氯胺酮，却未发生于(2R,6R)-HNK，说明这种可产生抗抑郁效果的代谢产物无成瘾性。

 

　　“因此，氯胺酮的这一代谢产物可激动AMPA，从而提供了抗抑郁效果，并且无氯胺酮的副作用，因为它对NMDA无任何作用，而氯胺酮的副作用主要是通过NMDA抑制介导的。”Zarate博士称。

 

 

　　“氯胺酮的抗抑郁效果并非通过其针对NMDAR的活性介导，这是相关领域的一大发现，”加利福尼亚大学的Roberto Malinow博士在一篇相关评论中表示，“Zanos等证明，HNK不会引起氯胺酮相关的认知及运动方面的副作用；因此，该研究是一重大突破。”

 

　　NIMH研究者计划明年启动人类试验，在人类身上验证这一结论。目前为止，多家制药公司已对该研究产生极大的兴趣，因为其中蕴含着新型药物研发的巨大潜力。Zarate博士称，“我接到了许多电话。”

 

　　“目前我们已经知道，氯胺酮在小鼠体内发挥的抗抑郁作用是通过一种代谢产物而非氯胺酮本身所介导，下一步就要证实，这一结论是否也适用于人类，以及它是否可改进人类患者的治疗。”美国马里兰大学医学院的Todd Gould博士在通讯中称。

 

　　信源：Pam Harrison. 'Major' Ketamine Discovery May Lead to New Antidepressants. Medscape Medical News