近年来，氯胺酮作为唯一具有镇痛作用的麻醉药在临床应用较广，特别是小剂量氯胺酮，由于其具有镇痛作用，很少出现剂量相关性“分离麻醉”和精神症状及其对呼吸抑制小、循环轻度兴奋等优点，受到很多临床麻醉医师的青睐。本文旨在对近年关于术中应用小剂量氯胺酮对术后镇痛药需求量的影响方面的临床研究进行综述，以期氯胺酮在临床的应用更加合理、安全有效。

　　1 氯胺酮的药理机制

　　氯胺酮属苯环已哌啶类静脉麻醉药，基本结构为环已胺。其药理机制复杂，涉及到NMDA受体、阿片类受体、单胺类受体、乙酰胆碱受体、电压门控通道等。另外，有动物研究显示氯胺酮还具有抗炎作用[1]。

　　1.1 与NMDA受体的关系。主要存在于脊髓背角细胞的NMDA受体有多个结合位点，可与相应的化学物质结合，调控NMDA受体的开放。NMDA受体在中枢神经系统兴奋突触后传递，对神经可塑性具有决定性作用。激活NMDA受体可致脊髓背角的兴奋性增加，强化感觉传入的反应，从而导致中枢痛觉敏化。氯胺酮作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，作用于NMDA受体的苯环已啶位点，缩短NMDA受体通道的开放时间，减少通道开放频率，从而阻碍突触的兴奋性传递，发挥其麻醉镇痛及超前镇痛作用[2]。

　　1.2 与阿片类受体的关系。国内有临床研究证实[3]氯胺酮能够作用于外周阿片类受体，发挥外周镇痛作用。阿片类受体激动剂是通过与C纤维的抑制性受体结合，使突出前神经递质的释放减少，只有在用到足够剂量时才能延缓兴奋性突触后电位“放大”的发生，且不能完全阻止[4]。而NMDA受体拮抗剂是直接通过阻止此现象来发挥其镇痛效应，因此NMDA受体拮抗剂与阿片类受体激动剂的镇痛具有协同作用，并减少阿片类药物的用量。

　　1.3 与单胺能受体的关系。单胺能受体包括去甲肾上腺素能受体、多巴胺受体和5-HT受体，氯胺酮在单胺能受体上有其结合位点，可抑制单胺类神经递质的再摄取，从而使中枢疼痛下行性抑制系统对疼痛的抑制作用增强。

　　1.4 氯胺酮的抗炎作用。伤害性刺激引起的炎症反应参与了痛觉敏化和异常疼痛的形成。动物试验证实[1]，氯胺酮可以阻止内质网中Ca2+的释放以及受体介导的Ca2+内流，从而减少细胞内Ca2+的浓度，提高细胞内cAMP量，进而抑制细胞产生过多的前炎症细胞因子，起到镇痛和超前镇痛的作用。

　　大剂量氯胺酮的“分离麻醉”及拟交感作用使其在临床上的应用受到了限制。目前，小剂量氯胺酮的定义[5]为：单次肌注量<2mg/kg;单次静脉注射或硬膜外<1mg/kg或者静脉持续输注剂量<20μg/(kg·min)。国内外很多临床研究证实小剂量氯胺酮可减少甚至避免应用大剂量氯胺酮引起的不良反应，因此其在临床的应用越来越广泛。

　　2 术中应用小剂量氯胺酮的超前镇痛作用

　　上世纪初，Crile首次提出了超前镇痛的概念：在手术切皮之前阻断疼痛的传递，从而可以减少手术后的疼痛。随着近二十年来对疼痛生理、病理、药理机制的进一步研究，超前镇痛被赋予了新的概念。疼痛有一个很复杂的生理学路径[6]，它包括传导、传递、调节和感知。在上述过程中，有多种介质和受体参与痛觉的敏化(包括外周和中枢)，从而导致痛觉过敏和异常疼痛的产生。因此，最新超前镇痛的概念是：在疼痛的传导、传递、调节和感知过程中采取各种预防性措施杜绝或减少伤害性刺激所导致的外周和中枢敏化，从而避免痛觉过敏和异常疼痛的产生。

　　超前镇痛的提出使我们看到了疼痛治疗的新前景。作为临床麻醉，如果超前镇痛能够有效地减轻术后疼痛同时减少术后镇痛药的用量，那么不仅可以节约药物资源，而且还可以减少镇痛药的副作用，有利于患者的恢复。

　　在人体脊髓存在大量的NMDA受体，若是C纤维的刺激持续存在、且频率和强度足够，那么NMDA受体就会被激活，并通过一些炎症介质的参与使兴奋性突触后电位“放大”而形成中枢敏化[7]。NMDA受体拮抗剂通过阻止兴奋性突触后电位的“放大”来预防中枢敏化，发挥其超前镇痛的作用。

　　Menigaux[8]等在静吸复合麻醉下经关节镜行前交叉韧带修补术中，对小剂量氯胺酮的超前镇痛进行研究。术前处理组在切皮前静注氯胺酮，术后处理组在术毕时静注氯胺酮，结果发现48h内氯胺酮组(术前和术后处理组)的吗啡用量明显低于对照组，并且在首次膝关节活动时膝关节的屈曲度也明显优于对照组，但术后吗啡用量在氯胺酮组间没有明显差异。Menigaux[9]等又在门诊关节镜手术中进行该研究，结果相似。Kwok[10]等用同样的方式在妇科腹腔镜手术中进行此项研究，结果显示两组差异也具有统计学意义。Kim[11]等在静吸复合麻醉下子宫切除术中，麻醉诱导后静注小剂量氯胺酮，发现术后24hPCA的按压次数及镇痛药用量均明显低于对照组。Himmelseher[12]等在硬膜外阻滞下行膝关节成形术中，切皮前硬膜外给予小剂量氯胺酮，发现术后24h和48h的疼痛评分及罗哌卡因用量明显低于对照组，而不良反应没有显著差异。陈佳瑶[13]和陈武[14]分别在上腹部及下腹部手术中进行此项研究，发现氯胺酮组的术后镇痛药剂量明显低于对照组，并且还发现对照组的恶心、呕吐等不良反应明显高于氯胺酮组。

　　但是，上述静脉麻醉下进行的临床研究，均采取术前静注及术中静滴小剂量氯胺酮的处理，多数显示小剂量氯胺酮不具有超前镇痛的意义。Beche[15]等发现，与对照组比较，小儿泌尿外科手术的术后吗啡用量没有统计学差异。Batra[16]等也在小儿扁桃体摘除术中发现，其术后疼痛评分和吗啡用量均没有显著差异。Van[17]等在成人扁桃体术中进行的类似研究，也显示两组的术后镇痛药用量没有显著差异。

　　3 得出阴性结论的可能原因分析

　　1)对超前镇痛概念的理解偏差。把超前镇痛定义为“防止由于切割切口损伤所导致的中枢敏感性的建立(仅涉及手术阶段)而给予的镇痛措施”，是由于未将术后初始阶段由于炎症反应所导致的中枢敏感性的建立考虑在内，而将“超前镇痛”限定在一个十分狭义的范围内。Dahl[18]、Adam[19]、Mathisen[20]等在此概念的基础上设计试验方案，在术前和术后给予氯胺酮作为镇痛措施，发现两组的测量结果没有差异，因此得出结论，认为氯胺酮超前镇痛并无临床意义。

　　2)麻醉过程中镇痛药物给予时机和剂量的影响。我们注意到得出阴性结论的三个研究的麻醉方式都是“全凭静脉麻醉”，相对于全麻和硬膜外阻滞可以通过变动吸入麻醉药的浓度或硬膜外给药来调节麻醉深度，全凭静脉麻醉可能需要依赖于静脉给予麻醉性镇痛药来调节，因此可能在术中氯胺酮组和对照组的镇痛药用量已经出现了具有统计学意义的差异，从而使氯胺酮的超前镇痛作用得不到体现。

　　3)伤害性刺激的强度、频率与氯胺酮给药剂量之间的平衡状态。氯胺酮的给予量与手术过程中的伤害性刺激的强度与频率之间存在一个平衡的状态，能否达到这一状态也是影响其是否具有超前镇痛的重要因素之一[21]。在成人和小儿的扁桃体手术，小剂量氯胺酮没有显示出超前镇痛的意义，还可能是扁桃体手术伤害性刺激的强度较大，而手术时间较短，氯胺酮的给予量还没有达到具有阻断中枢敏化的剂量就已经停止输注，从而不足以发挥其超前镇痛作用。也许可以通过加大氯胺酮药量来达到效果。

　　4)年龄的影响。小剂量氯胺酮的研究多数是在成人手术中进行，而在小儿手术中的研究都是阴性的结论，可能与小儿体内的药物作用受体还没有完全成熟有关，更深的机制还需要进一步的研究。

　　综上所述，术中应用小剂量氯胺酮对术后疼痛的管理具有积极的意义。若应用恰当，不仅能够减轻手术后的疼痛，促进患者的病情恢复，而且能够减少术后镇痛药的需要量，并减轻大剂量应用阿片类镇痛药带来的恶心、呕吐、甚至呼吸抑制等副作用，使患者能够更安全、舒适地渡过围术期。

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