【摘要】目的：观察氯胺酮抗肾移植术中脂质过氧化及对术后早期肾功能的影响。方法：选择26例肾移植患者分为两组，每组各13例。实验组于血管吻合开始后加氯胺酮0.2 mg/kg静脉注射，对照组同时点加生理盐水2 ml。分别于血管吻合开始前（T1）、动脉开放后5 min（T2）、动脉开放后30 min（T3）、动脉开放后60 min（T4）取血测定丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）。并记录术后第1天、第2天、第3天、第6天的肌酐和尿素氮值及尿量。结果：随动脉开放，MDA、SOD上升，T4最高。组间T2、T3、T4三个时间点 MDA和SOD差异均有显著性（P＜0.05）。术后血肌酐、尿素氮和尿量：组间术后第6天差异有显著性（P＜0.05）。结论：亚麻醉剂量氯胺酮可通过抗肾移植术中脂质过氧化，改善肾移植术后早期肾功能。

　　【关键词】氯胺酮；肾移植；肾功能；丙二醛；超氧化物歧化酶

　　器官移植早期不可避免地存在缺血再灌注损伤(IRI)，IRI是影响移植肾早期功能恢复的主要因素，且其通过多种机制诱导急性、慢性排斥反应[1]；甚至有学者认为IRI对移植肾的影响超过人淋巴细胞组织相容性抗原（HLA）配型不合。在这样的背景下移植肾缺血再灌注损伤对移植肾的影响就受到越来越多的重视[2]。近年来发现，氯胺酮除具麻醉镇痛作用外，还具有防护缺血再灌注损伤的作用[3，4]。本研究旨在将0.2 mg/kg氯胺酮运用于肾移植手术中，减少其副作用，并观察其对肾移植脂质过氧化反应和术后早期肾功能的影响。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 本组终末期肾衰竭患者26例，男12例，女14例，年龄18～64岁，ASAⅢ级，均为首次接受肾移植手术。术前无感染征象，无慢性肺脏疾患，无肝功能异常。随机分为实验组和对照组，每组各13例。其一般资料具有可比性。两组加药前后血压（mmHg）、心率（次/min）在统计学上差异均无显著性（P＞0.05）。本实验热缺血时间在3 min之内，冷缺血时间控制在3～5 h间。术后采用三联免疫抑制药物(甲基泼尼松龙+霉酚酸脂+环胞素A或者甲基泼尼松龙+霉酚酸脂+他克莫司)。

　　1.2 方法 常规连续硬膜外麻醉。实验组于血管吻合开始后加0.2 mg/kg的氯胺酮（福建古田药业有限公司，批号：070322）静脉注射，对照组则在同一时间点加生理盐水2 ml。分别于血管吻合开始前（T1）、动脉开放后5 min（T2）、动脉开放后30 min（T3）、动脉开放后60 min（T4）取血测定丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）。MDA采用硫代巴比妥酸比色法测定， SOD采用黄嘌呤氧化酶法测定，试剂均由南京建成生物工程研究所提供。所有患者均在手术前用巴利昔单抗（舒莱）20 mg，动脉开放前用20%白蛋白50 ml，20%甘露醇125 ml，速尿80 mg及甲强龙10 mg/kg。并于术后第1、2、3、6天采静脉血送检血肌酐和尿素氮并记录尿量。

　　1.3 统计学处理方法 计量资料数据均进行正态性检验，组间比较采用单因素方差分析。组内比较采用重复测量方差分析和单因素方差分析，所有数据采用SPSS13.0软件处理。

　　2 结果

　　术中实验组患者用药后未见呼吸抑制及精神运动性反应。无一例输血。随着动脉血管的开放，两组血MDA和SOD浓度有上升的趋势，开放60 min（T4）达最高。组间比较，T2、T3、T4时点在统计学上差异有显著性（P＜0.05）（详见表1）。术后血肌酐、尿素氮和尿量，两组患者术后有逐渐下降趋势，至第6天差异有显著性（P＜0.05），且肌酐水平和尿量逐渐下降并稳定。详见表2。

　　3 讨论

　　肾移植缺血再灌注损伤的病理生理过程复杂，涉及氧自由基的产生、细胞内钙超载、中性粒细胞浸润以及众多炎性递质和细胞因子的激活等。目前认为缺血器官再灌注后都有自由基的增加，活性氧引起脂质过氧化，产生大量MDA等毒性物质。已公认脂质过氧化是缺血再灌注导致组织损伤的重要机制。

　　许多研究证明氯胺酮能抑制促炎性细胞因子的产生，增加抗炎因子的表达从而降低PMN（多形核白细胞）活性和毒性物质释放，抑制IRI过程中细胞内钙超载，减少氧自由基的生成，从而减轻器官组织再灌注损伤。Zilberstein等[5]发现小剂量氯胺酮可抑制激活PMN百分比，从而抑制由PNM介导的氧自由基的生成。Hoffman等发现氯胺酮能降低鼠脑缺血期间外周儿茶酚胺的过度释放，因而减少氧自由基的生成。研究表明，脑缺血-再灌注期间氯胺酮可能通过抑制多巴胺的释放和促进ATP（三磷酸腺苷）含量的恢复，而减少羟自由基的产生。Weiss等人认为由于氯胺酮存在酚结构而具有清除氧自由基的作用。氯胺酮不能抑制无细胞氧自由基产生系统(黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶系统)的自由基产生，提示氯胺酮对PMN呼吸暴发的抑制是通过阻止新自由基产生，而不是清除已产生自由基而实现的。

　　Yu等[6]在大鼠小肠的研究中发现氯胺酮能抑制TNF-α、IL-6、NF-кb(核因子кB)的增加，并认为其抑制作用与氯胺酮抑制Toll样受体2和Toll样受体4有关。近来研究[7]证实，小剂量氯胺酮能抑制细胞膜电压门控的Ca2+通道，降低Ca2+的浓度而抑制氧自由基的生成，从而进一步抑制NF-κB激活，使TNF-α、IL-6基因表达受阻，TNF-α、IL-6的水平降低。

　　氯胺酮可通过阻抑多种炎性递质降低细胞内cAMP（环磷酸腺苷）的作用而间接增加细胞内cAMP。氯胺酮提升肾小球系膜细胞内cAMP，已被证实有助于保护肾功能。

　　本实验结果显示，由于供肾的缺血再灌注损伤，随着动脉血管的开放，体内脂质过氧化反应增强，致使血浆中MDA含量进一步增加，氯胺酮组又能抑制这种升高。实验组经氯胺酮干预IRI后内源性保护因子SOD活力也随血管的开放较对照组显著升高，提示氯胺酮可增强抗氧化能力，抑制脂质过氧化，减轻肾脏在移植过程中的缺血再灌注损伤，进而有利于肾移植术后早期肾功能的恢复。动态观察肾功能的两个主要指标尿素氮和肌酐，同时注意尿量，是监测肾功能变化简单易行的方法[8]。本次研究中，实验组患者术后第6天标志肾功能损害程度的肌酐较对照组降低，而尿量较对照组显著增加，提示氯胺酮对肾移植术后早期肾功能有保护作用。

　　使用氯胺酮最大的顾虑是由于其具有与剂量呈正相关性的精神方面的副作用，如幻觉、视觉模糊、谵妄以及呼吸抑制等。文献指出：亚麻醉剂量常表示静脉注射剂量≤0.5 mg/kg[9]。本研究使用0.2 mg/kg氯胺酮未见精神运动、呼吸、循环方面副作用。

　　多项动物实验认为氯胺酮剂量依赖性能抑制炎性因子的产生，但也有少数研究发现大剂量应用是有害的[10，11]。本次实验中笔者只观察了一种方案，即0.2 mg/kg氯胺酮在肾移植手术中的应用，其他剂量、不同给药途径的作用如何及何为最佳方案、如何达到最佳使用效果也是进一步实验观察的研究方向。

　　【参考文献】

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　　[6]Yu M， Shao D， Liu J， et al.Effects of ketamine on levels ofcytokines， NF-kappaB and TLRs in rat intestine during CLP-induced sepsis[J].Int Immunopharmacol，2007，7(8)：1076-1082.

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　　[11]嵇晴，杨建军，孙杰，等. 氯胺酮抑制内毒素诱导的核因子-κB及肿瘤坏死因子α的体内研究[J].医学研究生学报，2005，18(4)：334-337.