摘要：由于小剂量氯胺酮可避免或减少有关副作用，其临床使用正越来越广泛。本文对小剂量氯胺酮的临床应用概况、作用机制作一综述。

    关键词：小剂量 氯胺酮 临床应用 麻醉药 异丙酚

　　氯胺酮是唯一具有镇痛作用的静脉麻醉药，既可用于麻醉诱导，又可进行麻醉维持，在临床上有一定的应用领域。但因某些副作用，氯胺酮曾一度不受麻醉界的欢迎。近来小剂量氯胺酮(0.1~0.2mg/kg)静脉注射，似可大大降低副作用的发生率，其在临床应用正越来越广泛[1]。本文对小剂量氯胺酮的临床应用作一综述 医学 教育网搜集整理 。

　　1 概念

　　小剂量氯胺酮：被定义为单次肌肉注射剂量不超过2 mg/kg；静注或硬膜外腔不超过1mg/kg,；连续静脉输注的速率≤20μg·kg-1·min-1 [2]。尚有两个与小剂量类似的概念，一个是阈下剂量(subdissociative dose) ：低于临床麻醉剂量的氯胺酮(<1mg/kg)，仍能达到较深的镇痛程度，但又未达到“分离麻醉”状态，故称其为阈下剂量[3]。另一个是亚麻醉剂量（subanesthestic dose）: 常表示静脉注射剂量≤0.5mg/kg ，多为 0.1~0.5mg/kg[4]。

　　2 作用机制

　　氯胺酮镇痛作用是其拮抗N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体的结果。NMDA受体广泛存在于中枢和外周神经系统。该受体是谷氨酸受体的一个亚型，其既受电压门控也受配体门控。氯胺酮通过与开放通道结合后降低平均开放时间及变构效应减少通道开放频率两种机制来拮抗NMDA受体。氯胺酮还可通过促进内源性阿片肽的释放而发挥镇痛作用。氯胺酮对单胺类神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺等的重吸收亦有抑制作用，进而影响疼痛中枢兴奋下行抑制系统，从而发挥镇痛作用。氯胺酮还作用于Ml受体，影响毒蕈碱受体信号系统。这些相互作用可使氯胺酮能抗伤害性反应。

　　氯胺酮对NMDA受体比μ受体有更大的亲和力，亦比单胺类疼痛传导下行抑制及非***A受体（乙酰胆碱受体、σ受体）的亲和力高数倍，提示小剂量氯胺酮对NMDA受体更具选择性[5]。小剂量氯胺酮对NMDA受体的作用并非传统意义上的镇痛作用，而是抗疼痛过敏、抗异常疼痛及耐受的防护[2]。

　　小剂量氯胺酮引起使用依赖性的（use-dependednt）、非竟争性阻滞，即阻滞作用的快慢与消失依赖于激动剂与不同受体部位的结合。氯胺酮结合受体或从阻滞部位解离前，通道必须处于开放状态。这表明氯胺酮可能“陷进”（“trapped”）受体通道，直至激动剂作用后通道再开放。氯胺酮结合NMDA受体另一个部位与蛋白疏水区有关，结合在前者受体部位（通道上）降低通道开放时间，结合在后者部位（蛋白疏水区）则降低通道开放频率[2]。 医学 教育网搜集整理

　　3 临床麻醉中的应用

　　3.1 小儿麻醉前用药

　　Funk等[6]报道口服咪达唑仑复合小剂量氯胺酮在不增加副作用和延长恢复时间的同时可使小儿术前用药的成功率增至90%。他们对2~10岁（平均5.7岁）的儿童，术前30min口服咪达唑仑氯胺酮混合液（咪达唑仑0.5mg/kg，氯胺酮3mg/kg）与单纯的咪达唑仑0.5mg/kg或氯胺酮6mg/kg相比，效果更好。 医学 教育网搜集整理

　　3.2 减轻放置硬膜外导管时的紧张和焦虑

　　在硬膜外操作前5~10min静脉注入5mg氯胺酮具有与50μg芬太尼相同的减轻病人焦虑的作用，无过度镇静和严重并发症发生[7]。

　　3.3 预防止血带诱导的血压升高

　　对全麻下行膝关节手术的病人，止血带充气前至少10 min静注小剂量氯胺酮（0.25~1mg/kg）可显着预防止血带所致的血压升高。这可能与止血带通过激活NMDA受体，导致中枢神经元的塑型变化引起急性感觉过敏有关[8]。

　　3.4 复合麻醉中的应用

　　3.4.1 异丙酚与氯胺酮

　　有研究[9]表明，异丙酚氯胺酮复合用于健康年轻女性催眠，其50%有效剂量是异丙酚0.63mg/kg、氯胺酮0.21mg/kg，其剂量比例是3:1。氯胺酮4~18μg·kg-1·min-1与异丙酚30~90μg·kg-1·min-1合用比异丙酚/阿片类药合用时呼吸抑制的发生率降低，同时术后病人能产生愉快的情绪，甚至可以促进病人的认知功能的早期恢复[1]。其机制可能是：异丙酚抑制海马神经元NMDA受体，与氯胺酮对NMDA受体有共同作用，致恢复期产生积极的情绪，促进认知功能的恢复，并提供较长的术后镇痛，减少恢复期吗啡的需要。异丙酚可抑制氯胺酮诱导后大鼠皮质扣带回C-fos的表达，而这一部位可能与氯胺酮产生的精神作用有关，因此两者合用少有精神和感觉方面的障碍[10]。

　　在行球后神经阻滞时增加小剂量的氯胺酮（13.3±3.3mg），可减少异丙酚(44±11mg)的需要，提高镇静质量，不延长恢复时间，且少有呼吸抑制。但12%的病人阻滞后咳嗽，需用利多卡因0.5mg/kg处理[9]。

　　3.4.2 咪达唑仑与氯胺酮

　　在成人整形手术，静脉给予咪达唑仑(0.05~0.1mg／kg)，再给予氯胺酮(0.25~0.5mg／kg)，镇静、抗焦虑和镇痛效果较好，且无呼吸抑制，并可消除氯胺酮单独使用时的许多不良反应，不延长恢复时间。小剂量氯胺酮的突出优点是保留了良好的镇痛作用，又不抑制病人的呼吸中枢，还能维持呼吸道肌肉的张力，确保镇静过程中呼吸功能的相对稳定[11]。

　　3.4.3 减少阿片类药的应用

　　门诊手术中单次静注小剂量氯胺酮可产生明显的阿片样镇痛作用[1]。地氟醚复合瑞芬太尼麻醉辅助小剂量氯胺酮与不用氯胺酮的对照组相比，可减少围术期阿片类药的用量[12]。其方法为氯胺酮首剂量0.15mg/kg，随后的维持量2μg·kg-1·min-1。术中地氟醚维持于0.5MAC, 瑞芬太尼的输注速度根据自主神经反应滴定调节。结果表明，氯胺酮组瑞芬太尼的用量少于对照组，疼痛评分在术后前15 min对照组明显大于氯胺酮组。与对照组相比，术后第一个24 h内氯胺酮组病人需用吗啡的时间较晚（P<0.01），且用量较少。

　　4 疼痛治疗

　　4.1 术后疼痛

　　4.1.1 硬膜外腔小剂量氯胺酮

　　与局麻药或吗啡联合可增加术后镇痛效果。Himmelseher等[13]观察42例择期全膝关节成形术后行硬膜外自控镇痛，按前瞻性随机双盲法比较单用罗哌卡因与罗哌卡因复合氯胺酮的镇痛效果。术前10 min硬膜外注入S（+）氯胺酮0.25mg/kg复合罗哌卡因与单纯罗哌卡因相比，复合组术后首次要求镇痛的时间长，术后24 h、48 h在静息和运动时VAS评分低，提示S（+）氯胺酮0.25mg/kg复合罗哌卡因硬膜外腔注入比单纯罗哌卡因镇痛作用时间长，且不增加副作用。

　　4.1.2 经皮氯胺酮控释贴剂

　　经皮氯胺酮控释贴剂(25mg/24h)可延长妇科小手术后镇痛时间[14]。经皮氯胺酮控释贴剂贴于上臂，释放的速率初始4 h为1.25mg/h，继之4 h衰减至0.5mg/h，随后8~12 h为0.4mg/h持续至结束，其作用机制可能涉及中枢或外周，但确切机制有待进一步研究。

　　4.1.3 静注小剂量氯胺酮

　　临床研究分为两类：一是研究氯胺酮的预先镇痛作用，二是将氯胺酮作为术后镇痛药[15]。门诊手术患者手术结束前静脉注射小剂量氯胺酮75~100μg/kg与吗啡50μg/kg，可提高吗啡的镇痛效果，减少术后早期吗啡的消耗40%、减轻疼痛35%[5]。围术期加用小剂量氯胺酮可减轻门诊膝关节镜半月板切除患者术后疼痛并有助于其功能的恢复[16]。麻醉诱导后静脉给予氯胺酮0.15mg/kg，术后3 d内休息和运动时的疼痛评分明显低于对照组，镇痛药的需要量亦明显减少。围术期给予小剂量氯胺酮镇痛可达2 d以上。氯胺酮的镇痛作用超过它的药理作用时间。其机制可能有[13,16]：①非竟争性***A受体拮抗剂的结合作用发生相对缓慢，这可能是延迟镇痛作用的一个方面。②氯胺酮可预防外周伤害性刺激所致的中枢敏感化。③预防神经元的过度兴奋及中枢的相互作用。

　　静脉小剂量氯胺酮和硬膜外腔吗啡联合镇痛在胃切除术中具有预先镇痛作用[17]。切皮前40min硬膜外腔给予负荷量的吗啡0.06mg/kg，继以0.02mg·kg-1·h-1直至缝皮；静脉氯胺酮负荷量1mg/kg，然后0.5mg·kg-1·h-1直至手术结束。两者联合具有良好的术后镇痛。此研究表明胃切除期间疼痛感受由多种机制调节，脊髓背角敏感化机制可能被这两种方法有效抑制[17]。

　　氯胺酮可减少腹腔手术后的疼痛[17]，但氯胺酮的预先镇痛在临床中尚有争议[1]。预先镇痛的不同效果可能与手术部位不同（上腹部和四肢）及手术方法的差异有关[17]。有些临床研究未能显示应用氯胺酮后术后镇痛有任何改善，这些阴性研究多为大切口的内脏手术[16]。Reeves等[15]认为给药的时机、剂量、手术的类型是重要的影响因素。

　　而Jaksch等[18]研究表明，当给予标准剂量阿片类药输注时，围术期小剂量S（+）氯胺酮对术后疼痛并不增加益处，不延长术后初期的镇痛要求，也不减少吗啡的消耗量。左旋氯胺酮不具有抗疼痛高敏的作用。其原因为围术期持续给予阿片类药镇痛，可能作用于C纤维末梢突触前阿片受体，从而抑制主要传入神经递质的释放。因为脊髓背角神经元对C纤维伤害感受冲动的传入已经抑制，再给予NMDA受体拮抗剂将是多余。

　　4.2 癌性疼痛或慢性疼痛

　　自1993年Trujillo等发现NMDA受体拮抗剂可以抑制或逆转阿片类药耐受和依赖后，临床逐渐认识到小剂量氯胺酮(0.25~0.5mg/kg)在疼痛治疗中作为阿片类辅助用药的价值。NMDA受体在阿片耐受形成中起着重要作用，其拮抗剂氯胺酮对阿片类药的耐受和依赖有减弱和逆转作用。

　　NMDA受体阻滞剂对难治性疼痛综合征尤其是神经病理性疼痛有帮助。静脉或口服氯胺酮已经被WHO列为治疗神经病理性疼痛的基本药物。对大剂量吗啡不再敏感的病人可以从氯胺酮中获益。Lauretti等[19]对重度疼痛的癌症患者在服用吗啡80~90mg/d不能缓解时，加服氯胺酮0.5mg/kg 1/12h具有较好的镇痛作用，且不增加副作用。对严重的癌症病人，可输注亚麻醉剂量的氯胺酮或口服氯胺酮，起始输注速率可低至0.1~1.5 mg·kg-1·h-1，然后逐渐增加。

　　5 用于抑郁症病人的治疗与麻醉

　　NMDA受体拮抗剂具有类似抗抑郁药的临床作用，可有效改善抑郁状态。Barman 等[20]研究表明氯胺酮0.5mg/kg可显着改善抑郁病人的症状且持续72 h。Kudoh 等[21]对患抑郁症的整形手术病人，全麻诱导时加用氯胺酮1mg/kg，发现可改善术后抑郁状态，减轻术后疼痛，且病人的抑郁情绪、自杀倾向、焦虑不安等明显减轻。小剂量氯胺酮对术前抗抑郁药治疗的患者不增加术中心律失常和低血压及术后精神障碍的发生率。

　　6 在戒毒中的应用

　　陈玉海等[22]对 9例自愿戒毒者应用小剂量氯胺酮进行戒毒，收到良好效果。先以氯胺酮25mg加入滴管内滴注，再用175mg加入 10 %葡萄糖 500ｍl内，以3～20滴 /分静脉点滴，维持3～5日。疗效满意者达 8例。本法简便易行，虽类似麻醉法戒毒，但整个戒毒过程中，病人始终清醒，活动自如。另有在全身麻醉中复合氯胺酮进行脱毒也有一定的效果[23]。其作用机制尚未明了，盛国庆等[24]通过动物实验显示小剂量氯胺酮（5 mg/kg）可抑制吗啡依赖的大鼠前额叶皮质和小脑的NOS活性及NO-cGMP含量的增高，表明氯胺酮缓解大鼠吗啡戒断症状可能与减弱其吗啡戒断时***A- NO-cGMP通路效应有关。

　　7 在哮喘治疗中的作用

　　1978年首次应用氯胺酮治疗支气管哮喘。标准治疗中加入氯胺酮可改善急性哮喘的严重程度[25]。胡春旭等[26]对9例严重哮喘发作内科治疗无效者，用亚麻醉剂量氯胺酮治疗均获满意疗效。方法为安定0.2mg/kg或咪唑安定0.15mg/kg、东莨菪碱0.3mg/kg静注，5～10min后给予 1 %氯胺酮 0.5～0 .75mg/kg缓慢静注，继以0.1 %氯胺酮 0.15mg·kg- 1·ｈ- 1 静滴，维持 8～1 0h。均于注射氯胺酮后 5～1 0 min，支气管痉挛明显缓解。Petrillo 等[25]对10例哮喘持续状态常规治疗无效的患儿给予氯胺酮1 mg/kg静注，后以12.5μg·kg-1·min-1维持1 h， 平均临床哮喘评分(Clinical asthma score ,CAS) 由给药前14降到给药后10.5 和1 h后 9.5 ，平均呼吸频率从给药前39bpm降到给药后30bpm，血氧饱和度和最大呼气流率(peak expiratory flow，PEF)均有改善。但Lau 等[27]在综合分析相关文献后认为，小剂量氯胺酮作为标准治疗的辅助剂对非通气治疗患者改善结果无益，而对严重顽固性哮喘进行通气治疗的患者有一定的益处，它可减轻支气管痉挛，改善氧合。氯胺酮治疗哮喘的机制可能与其解痉和抗炎作用有关。但其确切作用机制还需进一步研究。