苯环利啶(phencyclidine,PCP)在50年代作为一个有效、低心血管、低呼吸系统毒性的分离麻醉药用于临床；在使用过程中因其精神方面的副作用日益严重而被弃用。60年代到70年代末,滥用现象在欧美国家广泛出现。
 
    PCP在滥用的药物中归为具有致幻作用的精神活性药物；根据用药剂量的不同，PCP在动物和人体上对中枢神经系统有兴奋和抑制作用。其精神行为表现复杂，主要有意识模糊、眼震颤、共济失调、肌强直、脑电图改变、刻板运动等神经症状。还可将PCP的精神行为效应分为苯丙胺样、巴比妥样和其它独特的行为效应。近年来研究表明PCP可产生典型的精神分裂症模型(具有典型阳性症状和阴性症状)。PCP效应的复杂性是与其多重作用机制相关的。PCP在体内的作用位点包括N－甲基－D－天门冬氨酸(N－methe－D－aspartate,NMDA)受体复合物上的PCP位点，σ受体，M受体，N受体；此外，PCP还影响众多递质的合成、储存、转运、代谢；主要包括多巴胺(DA)，5－羟色胺(5－HT)，乙酰胆碱(Ach)，r－氨基丁酸(r－GABA)；并可选择性阻断突触前膜的K＋通道。尽管PCP的作用涉及到众多受体、递质和通道，总体上PCP的作用机制可能遵循经典的神经元传递信息的通路即细胞外第一信使(激素，神经递质，局部激素等)，作用于受体导致细胞内第二信使发生变化，激活第三信使引起基因转录的变化。

    1  PCP的细胞外作用机制
     
    如上所述，PCP本身可作为第一信使作用于化学门控性离子通道NMDA受体复合物；PCP还影响许多递质，改变其在突触间隙的浓度，从而增强或减弱其作用。下面从两方面叙述PCP的细胞外机制。

    1.1 受体机制
     
    σ受体一度被认为是PCP作用的主要途径； 近年来逐渐证明PCP选择性拮抗NMDA受体的作用。NMDA受体是作为一个复合物存在,与一个配体门控性离子通道偶连，至少有五个结合位点即递质结合位点,甘氨酸位点,位于通道内的PCP位点,电压依赖性Mg2＋位点和抑制性Zn2＋位点。甘氨酸和NMDA具有协同作用，甘氨酸可促进递质与受体结合。目前已有大量实验证明，PCP是NMDA受体的非竞争性拮抗剂；PCP与其位点的结合是效用依赖性的，NMDA受体激动剂促进其结合，阻断剂抑制其结合，甘氨酸位点拮抗剂可减少PCP及其同类物与其位点结合。PCP作为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，其效用的多样性与NMDA受体表现的多变性相一致。由于(1)NMDA受体由不同基因编码的亚单位组成的复合物组成；其中NR1是必须的，NR2A、NR2B、NR2C、NR2D的变化导致了NMDA受体的多样性;(2)NMDA 受体亚单位表达水平随脑的发育阶段而不同；(3)NMDA受体在发育脑中表示出与成熟脑中一些不同的理化和药理特性[1]等原因，决定了NMDA受体的多变性,及其介导生物功能的复杂性如：神经元间的信号传递，影响神经元基因表达，涉及神经元的可塑性，生长，存活；过度的NMDA受体兴奋可导致神经元死亡，并可能是众多神经疾病最终的、普遍的病理途径。目前认为PCP主要作用于NMDA受体，由此PCP精神行为效应表现多种多样也就不足为奇；当然也存在其它受体参与。

    1.2 生化机制
     
    PCP的作用涉及多种神经递质，其中主要有多巴胺，5－羟色胺和乙酰胆碱。

    1.2.1 多巴胺(dopamine,DA)
     
    中脑边缘叶(伏隔核，嗅节结，杏仁核，隔区)，以及中脑大脑皮层(额叶，扣带回)的DA系统，在生理功能上主要调控精神活动；在药物滥用过程中是滥用药物形成依赖性的心理基础和滥用药物诱发精神症状的结构基础；在病理上这些区域DA功能亢进或相对亢进是精神分裂症病因学中被广泛接受的理论。伏核（nuleus accumbens,Nacc）和额叶皮质（the frontal cortex）均接受中枢腹侧被盖区多巴胺能神经投射，是公认的与奖赏作用有关的区域。Carlezon等直接将PCP注于大鼠伏核和额叶，大鼠逐渐学会压杆以获得药物的自身给药行为，表明PCP具有强化效应，而该两区域强化效应由DA系统介导[2]；6－羟多巴胺(6－OHDA)毁损实验是检验药物是否作用于DA系统的常用实验，Andren等以微透析测量技术和6－羟多巴胺毁损实验测量和观察了PCP效应，表明PCP可使纹状体DA水平升高，并且6－OHDA旋转实验为阳性[3]；受体拮抗剂结合是检测递质系统常用方法， Scottd等以DA受体拮抗剂氟哌啶醇单独给药，剂量相关性降低和阻断PCP在小鼠引发的某些精神行为[4]；以上实验结果，从不同角度证明PCP通过影响中枢DA系统水平而产生精神行为效应。PCP怎样和DA系统间发生作用，许多实验证明，随着所用剂量的不同，在不同脑区PCP或直接抑制DA重吸收，或促进DA释放，调节DA转运，干涉DA系统代谢而使额叶、中脑边缘系统、纹状体细胞外DA浓度升高而引出其精神行为效应。另一方面，有实验证明NMDA可抑制中枢神经系统某些区域的DA水平，而PCP是非竞争性的NMDA受体拮抗剂，所以PCP通过抑制NMDA受体而使中枢神经系统DA水平升高，应是PCP精神行为效应的作用机制之一[5]。

    1.2.2 5－羟色胺(5－HT)
     
    对DA的作用并不能完全解释PCP的精神行为效应，PCP诱发精神行为效应所涉及的另一个重要递质是5－HT。5－HT系统广泛参与动物与人的情绪、睡眠及进食活动。大量给动物5－HT前体(如5－HTP)或再摄取抑制剂，可引起一系列特殊行为，如摇头、前肢踏步样动作、后肢僵硬外展、竖尾、颤抖、肌紧张等；这一群症状被称为5－HT症候群；在人类5－HT系统功能增强，也可出现5－HT症候群，而且5－HT系统参与幻觉的形成。强迫游泳实验是建立动物抑郁模型的方法之一，重复给小鼠PCP(10 mg·kg－1 ，sc)每天一次，连续 14 d可延长小鼠强迫游泳的抑郁状态，撤药后这一状态可持续21 d;5－HT2A和D2拮抗剂ritanserin(3,10 mg·kg－1, po),利培酮( risperidone 0.3 mg·kg－1 ,po)以及氯氮平(clozapine 3,10 mg·kg－1 ,po)可削弱PCP的这一效应，而单独的DA受体拮抗剂氟哌啶醇却不能减弱该效应；这一结果说明PCP的精神行为效应至少部分由5－HT2A介导[6]。Scottd等将一系列5－HT拮抗剂(LY－53857，ritanserin,ketanserin) 和PCP同时用于小鼠，结果显示这些拮抗剂可翻转或降低PCP对小鼠的运动活性效应[4]。Hori则观察了PCP及其代谢产物trans－4－PPC对5－HT重摄取的作用，两者均可抑制5－HT重摄取[7]。上述受体阻断实验和PCP对5－HT重摄取的影响，均说明PCP通过5－HT系统而发挥效应的结论是成立的。

    1.2.3 乙酰胆碱(Ach)
     
    除DA,5－HT外,PCP对Ach也有作用。Peter观察到PCP(5,10 mg·kg－1 ，ip)在海马对Ach有促释放作用，HA－966 (NMDA受体上甘氨酸位点拮抗剂)单独给药不影响Ach浓度，但和MK－801(PCP类似物，主拮抗NMDA受体)同时给药可降低MK－801对Ach的促释放作用。可见， PCP类化合物通过NMDA受体升高中枢Ach的浓度[8]。但是，也有人观察到，PCP抑制由NMDA诱导的中枢Ach释放；并且这种抑制作用不可能通过PCP升高DA的效应实现，因为抑制Ach释放所需浓度远低于引发DA释放所需浓度，DA拮抗剂氟哌啶醇等不能翻转PCP对Ach的抑制[9]。上述结论相互矛盾，不过由于PCP在体内作用于众多受体，是否对Ach的效应还经过别的途径呢？Mamoru等观察到PCP剂量依赖性增高大鼠顶叶皮层细胞外Ach浓度，而σ受体拮抗剂NE－100可降低PCP诱导的Ach升高，一定程度上说明PCP对Ach的效应部分是由σ受体介导[10]。还有一种解释，如前述由于NMDA受体的多样性，分布于不同脑区功能的差异，也可能导致在不同中枢区域对Ach的不同作用。

    1.2.4上述是PCP主要影响的几种经典神经递质的作用。除此之外，有实验表明PCP还可能与一氧化氮(NO)、神经肽(neuropeptide)之间在功能上相互关联。
     
    (1) 一氧化氮合成酶(NOS)广泛存在于大脑皮层、海马、小脑和脊髓等区域；Noda重复给小鼠不同剂量的PCP(1,3,10 mg·kg－1·d－1 ，sc )每天一次，4 d诱发出一系列行为并形成耐受；而用L－NAME(NOS抑制剂，50 mg ·kg－1·d－1 ，ip)与PCP合用，明显降低小鼠对PCP的耐受；L－NAME还促进小鼠对PCP的易化，促进PCP诱导的行为效应，而L－arginine(合成NO的原料)却阻断PCP的效应[11,12]。有学者在药物辨别实验中观察到,7－nitroindazole(7－NI)和L－NAME(两者均为NOS抑制剂)在鸽子身上产生PCP样辨别刺激效应；7－NI(7,8 mg·kg－1 ,im)可完全代替PCP， L－NAME(320－100 mg·kg－1)可部分替代PCP[13]。体外实验PCP可明显抑制一氧化氮合成酶活性[14]。抑制该酶活性可以产生PCP样效应，说明PCP和NO之间有一定关联；可能相互联系的途径也是NMDA受体， 在中枢一氧化氮合成酶和NMDA受体分布相近，该酶活性需要Ca2＋ 存在，而PCP非竞争性阻断NMDA受体，抑制Ca2＋内流， 降低了该酶活性，使NO生成减少而产生生物效应。
     
    (2) 可能参与PCP机制的另一类重要物质是神经肽。降钙素基因相关肽(calcitonin gene－related peptide,CGRP)和缩胆囊素(cholecystokinin,CCK)是近年研究较多的，和精神行为有关的神经肽。CGRP是降钙素基因在中枢神经系统的主要产物，广泛分布于边缘系统并且和中枢DA，去甲肾上腺(noradrenaline,NA)系统相互作用，由此，CGRP可能在某些神经精神疾病中起作用。Math'e等系统给于大鼠PCP(2.5 mg·kg－1),并以微透析技术和免疫反应测定了CGRP在中枢的变化，发现PCP可诱导CGRP在内侧额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)和腹侧纹状体 (the ventral striatum, vSTR)的持续释放；PCP诱导CGRP升高，继而与DA和NA关联可能是其作用机制之一[15]。另一神经肽，缩胆囊素和精神行为间的关系是近年研究热点之一，而CCK－B受体倍受关注； Blacker等以CCK－B受体拮抗剂L－740，093；L－365－260；LY－288513施于PCP和MK－801成瘾性小鼠，明显增强PCP对小鼠的运动效应；那么，CCK可抑制PCP精神行为效应通过作用于CCK－B受体[16]。还有一些神经肽也可能参与PCP的作用。神经降压肽(neurotensis,NT)受体存在于黑质－纹状体DA通路神经末梢；在伏核及前额叶皮质NT除存在于DA神经末梢外，亦存在于突触后细胞。PCP(2.5 mg·kg－1)可在大鼠mPFC 和vSTR诱导NT，伴随DA显著增高[17]。神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)是中枢神经系统含量较高的肽类，给予大鼠PCP(1,10 mg·kg－1 ,ip)，30 min后NPY在一些边缘结构显著增高，而2 h以后NYP则广泛增 高[18]。总体上说，神经肽在PCP的精神行为效应中扮演着重要角色，但仍有许多环节不确定。
     
    总结PCP对神经递质的作用，除直接影响递质的一系列合成、储存、释放、转运过程外, PCP还可间接通过阻断NMDA受体而影响递质。在中枢神经系统，单一神经元内可有多种递质共存；多种受体可共存于同一神经元细胞膜；神经元群体之间存在一些神经通路；这些都可以解释PCP通过NMDA受体间接调节递质的作用。

    2  PCP的细胞质和细胞核内机制

    2.1 细胞内第二信使
     
    如前述，PCP和众多受体相互作用，在动物和人体诱发了错综复杂的生物效应。PCP影响中枢神经系统许多递质的浓度，最终也是通过递质与其受体结合表现其作用。而跨细胞膜信息传递机制有三个环节：受体识辨，信号转导，细胞内效应；细胞膜上受体分属三个大类：化学门控离子通道，与G蛋白偶连的受体和本身具有效应酶活性的受体。由于PCP的复杂效应主要归于其对NMDA受体的阻断，故本文重点介绍PCP通过NMDA受体的信号转导，及第二信使系统。另外也对在PCP滥用，成瘾生物效应中发挥重要作用的DA递质系统，以及近来较新的神经肽所涉及的信号转导作一概括。
     
    NMDA受体是离子门控性通道，故它对第二信使的作用是通过对离子的通透性而产生。电压膜片钳和药理激动剂，阻断剂实验的结果显示，哺乳动物中枢神经系统神经元中NMDA受体激活可导致与其耦连的配体门控性离子通道开放Ca2＋内流。由于NMDA受体复合物通道对Na＋,K＋的通透性产生强烈的去极化，从而又激活了电压依赖性Ca2＋通道－Ca2＋内流；这两方面共同使细胞内Ca2＋离子升高导致磷脂酶(phospholipase C,PLC)活性增加,催化肌醇脂质分解成甘油二脂(diacylglycerol,DG)和三磷酸肌醇(inositol－1,4,5－trisphophate,IP3)这二者是细胞内重要的第二信使；蛋白激酶C活化；磷脂酶A2(phospholipase A2)活化分解底物生成花四烯酸（arachidonic acid, AA）及在小脑NMDA受体激活－Ca2＋内流－No增高－cGMP升高。NMDA受体与目前所知的第二信使几乎均有联系，PCP阻断NMDA受体的效应则使第二信使向相反方向变化。无论何种第二信使，最终都归于蛋白磷酸化，继而完成信号转导。
     
    DA受体和目前已克隆的神经肽受体（除心钠素外）都属于alpha－螺旋跨膜7次与G蛋白偶合的受体（heptahelical G－protein coupled  receptor）。现已证明cAMP，IP3 ，DG ，Ca2＋以及花生四烯酸及其代谢产物等第二信使，都与某种神经肽受体通过G蛋白相连。DA受体D1与Gs蛋白相连，D2受体与Gi/o蛋白相连；D1－Gs使cAMP增高介导负强化过程，D2－Gi/o使cAMP降低介导正强化过程；随着第二信使的变化，引起蛋白磷酸化调节基因转录过程 。第二信使的变化会进一步向细胞核内传递，导致基因转录，表达的变化。关于PCP诱导的第二信使具体和所产生的生物效应之间更细致的对应联系，实验研究很少，可能机制也有待于深入探讨。

    2.2 细胞核内机制
     
    核内机制主要指细胞内第二信使的变化，特别是细胞浆内蛋白磷酸化后，诱发核内特定蛋白表达。滥用药物调节基因表达的环节主要集中于两个转录基因家族：cAMP反应元素结合蛋白（cAMP response element－binding protein，CREB）和CREB样蛋白以及某些即刻早期基因(immdiate－early－gene,IEG) c－fos，c－jun等变码的蛋白c－FOS和c－JUN。下面是有关PCP诱导IEG在中枢表达的实验证据。
     
    Peter等观察到，在梨状皮质，新皮层IV－VI层，PCP(1,10 mg·kg－1)剂量相关性诱导高密度c－FOS样免疫反应；在中隔、嗅球和内侧纹状体也可见低密度c－FOS样反应[19]， Sharp等也观察到PCP可在与情感行为有关的区域(皮层，边缘系统)诱导c－FOS和c－JUN表达[20]。这些实验都证明PCP经受体介导，胞质内第二信使系统传导，诱发即刻早期基因表达。基因表达的产物CREB蛋白和相关IEG产物再被磷酸化调节靶基因表达。过程如CREB蛋白被cAMP依赖蛋白激酶或Ca2＋依赖蛋白激酶磷酸化，结合于特异DNA序列cAMP反应元素，调节转录。c－fos，c－jun和相关IEG产物结合成同源或异源复合物，结合于特异DNA序列如活性蛋白－1（activating protein－1 ,AP－1）结合位点调节转录。在这一过程中还有许多细节不明了；如PCP诱导IEG表达怎样和其它诱导表达因素相区别而产生不同的生物学效应；这些有待进一步实验研究。
     
    综上所述，PCP作为一个具有精神活性的滥用药物，其作用机制复杂，不过在总体上符合真核细胞神经元经典信息传递过程。 

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