近日，顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》公布了迄今为止规模最大的一项使用裸盖菇素治疗难治性抑郁症的临床试验（NCT03775200）结果[4]。单次给予25mg的裸盖菇素，第2天即可达到最大疗效，并且在3周时间内显着降低难治性抑郁症患者的蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS）评分，改善患者的抑郁症状，但存在一定的不良反应。该试验结果的揭示为裸盖菇素在抑郁症治疗领域的应用奠定了基础，有望为难治性抑郁症患者带来希望和曙光。

　　

　　这是一项2期双盲随机临床试验，从2019年3月1日至2021年9月27日，在美国、加拿大和欧洲共10个国家22个研究中心进行，最终纳入233名成年难治性抑郁症患者参与研究，按照1∶1∶1的比例随机分组，79名参与者被分配至25 mg组，75名被分配至10 mg组，79名被分配至1 mg组（对照组），三组参与者的人口统计学、临床特征和基线时的平均MADRS总分均具有可比性。

　　

　　给药当天在非临床环境的给药室进行，根据分组给予参与者不同剂量的裸盖菇素，给药环节持续6-8小时，过程中参与者戴上眼罩并收听经特殊设计的音乐，全程在治疗师和精神科医师的保障下进行，待至少6小时，药物的致幻作用完全消失后，参与者即可回家。随后对所有参与者进行为期12周的随访，并在前3周内要求参与者停止抗抑郁药物治疗，但随访过程中如果经临床医生评估需要恢复，则随时可以用药。

　　

　　研究的主要终点是MADRS总分（范围为0～60分，评分较高表示抑郁较严重）从基线至3周时的变化。三个关键次要疗效终点包括应答（第3周时MADRS总分相对于基线降低≥50%）、缓解（第3周时MADRS总分≤10分）和持续应答（第3周的应答保持到第12周）。为了控制总体I型错误率，在主要疗效终点和三个关键次要疗效终点之间采用了分级检验程序。在继续下一终点之前，对于各终点，先对25 mg组，然后对10 mg组序贯进行检验。

　　

　　试验结果显示，在25 mg组、10 mg组和1 mg组中，参与者的MADRS评分均在第二天就显着下降，达到最大治疗效果，并呈现剂量依赖性。

　　

　　从主要终点来看，参与者的MADRS评分从基线至第3周的最小二乘均值变化在三个组中分别为－12.0、－7.9和－5.4，25 mg组的效果显着优于1 mg组，差异为－6.6（P＜0.001），而10 mg组与1 mg组之间的差异仅为－2.5（P=0.18），且不显着，因此根据预设分级检验程序，后续显着性检验终止；25 mg组或10 mg组与1 mg组之间的所有后续关键次要疗效终点被认为无显着差异。

　　

　　

　　不过我们还是给大家介绍一下三个次要终点的结果，在25mg、10mg和1mg三个不同剂量组中，第3周的应答率分别为37%、19％和18％，第3周的缓解率为29%、9%和8%，12周的持续应答率为20%、5%和10%。由以上结果可以看出，25mg组不论是在第3周的应答率、缓解率还是12周的持续应答率方面，均在三个组中表现最好。除了第12周持续应答这一终点外，其他两个次要终点基本支持主要终点结果。

　　

　　

　　同时值得注意的是，在药物的安全性方面，有179例（77％）患者发生了不良事件。在给药当日，最常报告的不良反应为头痛、头晕、恶心等症状，在25mg、10mg和1mg三组中的发生率分别为65%、55%和39%。在之后的随访中，三组中均有少部分患者出现了自杀意念和自伤行为。

　　

　　从基线至第3周自杀状态恶化的参与者数量分别为11例（14%）、13例（17%）和7例（9%）。在第3周之后，25 mg组有3例参与者报告了自杀行为。不过这3名参与者在本试验前均有自杀行为或自伤历史，并且在第3周时无治疗应答。

　　

　　总的来说，单次给药25mg剂量的裸盖菇素可以显着降低难治性抑郁症患者的MADRS评分，改善患者抑郁症状，起效快并且作用持久，但不良事件发生率也更高。因此对于这类药物的疗效和安全性，未来仍然需要进行更加完善的基础研究和更长时间、更大规模的临床试验来证实。

　　

　　虽然本研究已经解决了既往研究的一些局限性，比如统计学功效有限、交叉设计持续时间短、依赖单中心招募参与者、疗效可能会被同时的强化心理治疗所混淆等。但是这项研究同样存在一些有待解决的问题，比如缺少对照药物、缺乏种族人群多样性，并排除了被判断具有临床显着自杀风险的人群。

　　

　　如何在保障疗效的前提下，尽可能减少药物的不良反应会是以后研究的一个重要方向。“迷幻蘑菇”能否真正成为“神奇蘑菇”，还有很长的一段路要走。