镇静剂
水合氯醛：从李比希的试管到“knockout drops”
第一剂合成安眠药的荣耀与争议
第一剂合成安眠药的荣耀与争议
2026-04-22 15:27:08
来自：一颗药的诞生
作者：薛晟
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序幕
失眠者的漫漫长夜
19世纪中叶的欧洲，夜晚对于数以百万计的人来说，是一场没有尽头的酷刑。
工厂的汽笛声已经停歇，街角的煤气灯忽明忽暗，但那些躺在床上的人却无法合眼。他们辗转反侧，数着天花板的裂缝，听着自己越来越急促的心跳。第二天，他们拖着疲惫的身体走进工厂、办公室、诊所，工作效率低下，情绪焦躁易怒。
当时的安眠药屈指可数。鸦片是最古老的选择，但它的成瘾性已广为人知，且剂量稍有不慎就会致人死亡。溴化钾虽然被用于镇静，但它的副作用同样可怕——皮疹、记忆减退、精神迟钝，被称为“溴中毒”。酒精则是平民百姓的廉价安慰剂，但它带来的宿醉让第二天更加难熬。
医生们渴望一种更安全、更有效的安眠药。但他们不知道，答案早在三十年前就已经被合成出来，却一直躺在化学家的试剂瓶里，无人问津。
这种化合物，叫水合氯醛（chloral hydrate）。它是人类历史上第一种人工合成的安眠药，开启了镇静催眠药物的新纪元。从柏林大学的实验室到伦敦的战地医院，从尼采的哲学书桌到民间传说中的“蒙汗药”，它的故事横跨整个现代医学史。
这是一剂“三氯”分子的百年沉浮。
1、李比希的试管——氯醛的诞生
1832年，德国吉森大学。
尤斯图斯·冯·李比希（Justus von Liebig）是当时欧洲最负盛名的化学家之一。他的实验室吸引了来自各国的年轻学子，他的教学方法彻底改革了化学教育。就在这一年，他进行了一项看似简单的实验：将氯气通入无水乙醇。
反应进行得很顺利。李比希得到了一种油状液体，无色透明，具有刺鼻的气味。他分析了这种液体的成分，发现它由碳、氢、氧、氯四种元素组成，分子式为C₂HCl₃O。他将其命名为“氯醛”（chloral）——由“氯”（chlorine）和“醛”（aldehyde）组合而成。
李比希并不知道，他刚刚合成的这个分子，将成为医学史上的里程碑。氯醛是一种极不稳定的化合物，容易挥发，容易聚合。但李比希发现，当它与水接触时，会迅速结合形成一种结晶状固体。这种固体更稳定，更容易储存和使用。
这种固体，就是水合氯醛（chloral hydrate）。它的化学式是C₂H₃Cl₃O₂，由氯醛与水分子加成而成，在常温下呈无色透明或白色结晶，具有特殊的气味。
但李比希的兴趣在于化学本身，而非医学应用。他记录了氯醛的合成方法，描述了它的物理性质，然后转向其他研究。接下来的三十多年里，水合氯醛一直安静地躺在化学手册的条目里，无人问津。
2、李布里希的灵感——从化学到临床
1869年，柏林大学。
奥斯卡·李布里希（Oscar Liebreich）是一位年轻的药理学教授，正在寻找新的催眠药物。他注意到一种现象：氯仿（chloroform）虽是有效的吸入麻醉剂，但口服无效，会在胃中迅速分解。
李布里希想到了氯醛。氯醛的分子结构与氯仿有相似之处，都含有三氯甲基（-CCl₃）基团。他推测，氯醛可能在体内缓慢分解，释放出活性物质，从而产生持久的催眠作用。
李布里希用动物进行了实验。他将水合氯醛注入狗的体内，观察到动物很快陷入深沉睡眠，呼吸平稳，心跳规律，数小时后自然苏醒，无明显异常。
这是人类历史上第一次发现一种能够诱导生理性睡眠的纯合成化合物。与鸦片不同，它一般不显著抑制呼吸；与溴化物相比，在有效剂量下相对安全。
1869年，李布里希在柏林医学学会报告了这一发现，并在《柏林临床周刊》发表论文，正式将水合氯醛引入临床催眠。消息传出，轰动欧洲医学界。
3、三氯的秘密——水合氯醛的作用机制
李布里希最初认为水合氯醛在体内分解为氯仿，后来证明这并不完全准确。
现代药理学表明：口服后，水合氯醛迅速被胃肠道吸收，在肝脏经乙醇脱氢酶代谢为三氯乙醇（trichloroethanol）。三氯乙醇才是真正的活性成分，脂溶性更强，更易穿透血脑屏障，作用于中枢神经系统。
三氯乙醇主要作用于GABA_A受体，增强抑制性神经递质GABA的效应，延长氯离子通道开放，使神经元超极化，从而抑制中枢兴奋性。
这一机制决定了它的药理特点：以催眠为主，几乎无镇痛作用。患者可入睡，但疼痛刺激仍可能使其醒来。起效约30分钟，持续4–8小时。治疗窗口相对有限：成人约1克可催眠，2–3克可致昏迷，大量摄入可致死。
4、时代的宠儿——水合氯醛的临床应用
1870年代起，水合氯醛迅速成为欧美最常用的安眠药。
它起效可靠、价格低廉、制备简单。医生用它治疗各种失眠，也用于儿童镇静、术前镇静、躁狂状态的临时抑制。
它还有一个恶名：民间俗称“knockout drops”（击倒液），常被用于非医疗性昏迷，因此长期背负“迷药”污名，也从侧面反映其强效镇静作用。
5、静脉注射的革命——第一种静脉麻醉药
1872年，水合氯醛被首次用于静脉注射，开创了静脉全身麻醉的先河。
在此之前，麻醉以吸入为主（乙醚、氯仿、笑气），诱导较慢、刺激呼吸道。静脉给药则起效迅速，药物直接入血，数秒内即可影响意识，为静脉麻醉奠定了概念基础。
但静脉注射风险明显：溶液偏酸，刺激血管，易致静脉炎；剂量过大或过快可抑制呼吸；且无镇痛作用，仅能镇静催眠，并非理想手术麻醉药。
即便如此，它仍是一个里程碑：证明了静脉给药的可行性，为后来的静脉麻醉药铺平了道路。
6、战地的救星——两次世界大战中的水合氯醛
两次世界大战期间，水合氯醛迎来最后辉煌。
战地条件简陋，急需廉价、稳定、易储存的镇静药。水合氯醛成本低、性质稳定、口服有效，成为野战医院常用镇静剂，用于术前镇静、缓解战争相关焦虑、帮助严重创伤者入睡。
但战争结束后，更安全的巴比妥类药物逐渐普及，水合氯醛开始退出一线。
7、尼采与“三氯”——哲学家的依赖
尼采晚年长期受失眠、偏头痛与神经症状困扰，据史料记载，他曾长期使用水合氯醛助眠。
水合氯醛带来睡眠，也带来依赖与耐受：需不断加量才能起效，戒断时失眠与焦虑加重。1889年，尼采精神崩溃，虽主要与神经系统疾病基础有关，但长期药物依赖无疑加重了病情。
这成为药物成瘾与神经精神健康相互影响的经典案例。
8、现代的告别——从临床到历史
20世纪50年代后，水合氯醛逐渐淡出主流临床。
苯二氮䓬类及后来的非苯二氮䓬类催眠药，安全性更高、成瘾性更低，逐步取代了它。
如今，水合氯醛在成人临床中已基本不用；少数国家仍将其限用于儿童牙科、检查前镇静，但使用严格受限。动物实验中，因其无镇痛、刺激强、干扰结果，已不被推荐作为麻醉药，部分机构伦理审查不再接受相关方案。
但它的历史地位不可替代：人类第一种合成催眠药，镇静催眠药物的起点。
尾声
李比希的试管，人类的睡眠
从1832年李比希在吉森大学合成氯醛，到1869年李布里希将其推向临床；从静脉麻醉的首次尝试，到两次世界大战的战地急救；从哲学家的深夜依赖，到现代被更安全药物取代——水合氯醛走过近两百年。
它告诉我们：
1. 基础化学是医学的源头：许多药物始于化学家的试管，而非医生的处方。
2. 没有完美药物，只有时代的选择：更好的药物出现，不是否定过去，而是推动进步。
3. 药物安全永远需要科学界定：认知深化带来使用规范，医学在不断追问中前进。
1832年，吉森大学，李比希的试管中一滴油状液体——那是人类合成安眠药的起点，也是现代镇静催眠药物的原点。
参考文献
1. 上海市医师协会. (2024). 安眠药知多少？丨了解安眠药的前世今生
2. Human Metabolome Database. (2023). Chloral hydrate (HMDB0060451)
3. 广东省实验动物学会. (2018). 因动物处死方法不对被拒稿？你必须知道的「潜规则」
4. 澎湃新闻. (2024). 以前的人是怎么手术的？浅谈麻醉的发展史
5. Jones, A.W. (2011). Early drug discovery and the rise of pharmaceutical chemistry. Drug Testing and Analysis, 3(6), 337-344
6. 南通大学. (2022). 关于停止审查“使用水合氯醛进行动物麻醉伦理申请表”的通知
7. New England Journal of Medicine. (1956). Sedative-Hypnotic Drugs — Chloral Hydrate, 255, 706
8. Jindrich, E.J. (1977). Toxic or Tolerant: Chloral and the Drug Dilemma. Journal of Forensic Sciences, 22(1), 240-241
9. JAMA. (1935). THE INDISPENSABLE USES OF NARCOTICS
[责任编辑]杜新忠