一、苯二氮用于儿童焦虑患者时，疗效及耐受性可能不如成人

    苯二氮属于γ-氨基丁酸（GABA）受体正变构调节剂，主要通过与GABA-A受体复合物α/γ亚基结合发挥疗效。

　　

　　对于儿童患者而言，尽管苯二氮也可以在紧急状况下“救场”，减轻某些患儿的焦虑，但总体而言，儿科焦虑患者使用苯二氮的疗效及耐受性可能不如成人。原因在于，皮质下GABA受体的表达及功能在14-17.5岁才能达到成人水平，皮质GABA受体在18-22岁才能达到成人水平，且男性晚于女性。多项针对儿童焦虑障碍患者的随机对照研究中，苯二氮的耐受性很不理想，尤其是与其他药物相比时；其疗效也没有得到充分的体现。

　　

　　二、某些苯二氮空腹服用可加快起效速度

    地西泮与餐同服时，吸收进程可延缓1小时15分钟至2小时30分钟左右，吸收总量增加25%；食物中的脂肪成分在其中起到了重要的作用。此之类似，劳拉西泮与餐同服时，吸收可延迟约2小时，但劳拉西泮缓释剂型似乎不存在这一现象。

　　

　　因此，如果使用脂溶性较高的苯二氮?治疗急性焦虑，或预防即将到来的焦虑，避免与餐同服有望加快起效速度；另一方面，与餐同服则可以避免与药物浓度达峰相关的副作用。

　　

　　三、对于疗效持续时间而言，口服苯二氮的亲脂性往往比半衰期重要

    苯二氮通过被动扩散进入中枢神经系统，生理pH下的亲脂性会影响这一进程的速度，并直接影响疗效及不良反应。很多苯二氮的作用持续时间由体内分布速率及程度（亲脂性变量的函数）所决定，而非在体内消除的速度。

　　

　　一般而言，亲脂性强的苯二氮?抗焦虑起效更快，但药物离开中枢神经系统的速度也快，抗焦虑作用消失得也更快。相反，亲脂性较弱的苯二氮虽然进入中枢神经系统的速度更慢，但再分布的速度也更慢，即使半衰期短（t1/2 = 0.693×Vd/Cl），抗焦虑效应也往往更持久。

　　

　　苯二氮的亲脂性对于预测认知副作用也很重要，如亲脂性更高的苯二氮?吸收更快，遗忘副作用也更早出现。此外，亲脂性高的药物尽管可以快速缓解急性焦虑，但治疗慢性焦虑时可能更容易诱发心理依赖。

　　

　　四、老年人使用苯二氮再小心也不为过

    年龄增加会带来很多生理学变化，如肾清除率下降、体脂分布变化、细胞色素酶活性降低等，其中很多变化会直接影响苯二氮的疗效及耐受性。

　　

　　多项研究评估了衰老对体内苯二氮处置的影响。例如，对于80岁的个体，氯氮?及地西泮的消除半衰期分别为20岁个体的4-6倍；据推算，年龄每增加1岁，地西泮的消除半衰期即延长1小时。临床需要考虑到，老年人使用地西泮时药峰浓度更低而药谷浓度更高，且达血药稳态所需时间也更长，意味着副作用的持续时间会更长。阿普唑仑用于老年个体时清除也更慢，而劳拉西泮的清除和分布在15-73岁范围内似乎不受年龄的影响。

　　

　　五、肥胖显着影响苯二氮的疗效

    包括苯二氮在内的很多药物用于体型肥胖的患者时，药物分布都会发生变化，而分布容积的增加可导致起效速度减慢、药物蓄积增加及药效持续时间延长。肥胖还可通过诱导CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19及抑制CYP3A4影响肝脏代谢，进而影响苯二氮的疗效及耐受性。

　　

　　由于药物蓄积速度减慢，肥胖个体出现最大疗效的时间远远晚于非肥胖个体。此外，对于经由葡糖醛酸结合代谢的苯二氮而言，肥胖个体的清除率明显高于非肥胖个体。例如，劳拉西泮在肥胖及非肥胖个体中的清除率分别102mL/min和63mL/min，奥沙西泮分别为181mL/min和98mL/min。上述差异可归因于肥胖个体胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）数量更多及肝脏体积更大。

　　

　　六、低剂量苯二氮可实现疗效和耐受性的平衡

    与其他精神药物类似，苯二氮的剂量-反应关系也比较复杂。一项今年发表的纳入65项安慰剂对照研究、探讨苯二氮治疗成人焦虑障碍的meta分析显示，低剂量（＜3mg/d劳拉西泮当量）苯二氮的疗效优于中剂量（3-6mg/d劳拉西泮当量，P = .042），高剂量（＞6mg/d）不及中剂量（P = .001）。另一项针对惊恐障碍患者的研究显示，阿普唑仑血药浓度为20-40ng/mL时疗效最好，>40ng/mL时并无额外疗效获益。

　　

　　随着苯二氮血药浓度的升高，镇静等副作用也呈现增加趋势。临床也可以观察到，苯二氮剂量较高时，患者的抑郁症状也更多，睡眠紊乱也更多。因此，较低剂量的苯二氮可以实现疗效和耐受性的平衡，为患者争取更大的净获益。