纵观整个医学发展史，重大的突破性发现往往曲径通幽，在黑暗中摸索发现自己并不想找的东西。

 

　　2017年，美国著名医学网站Medscape总结的12个改变医学进程的意外突破性发现中，苯二氮？类药物（benzodiazepines，BZDs）的发现位列其中；BZDs之一的地西泮也成为创造了销售传奇和影响文化的镇静催眠药，一经问世便成为历史上第一个年销售额超过10亿美元的“巨磅炸弹”级的药物，同时也是抗焦虑活性的“金标准”。上世纪七十年代中后期，BZDs在所有“最常开处方”的药物中名列前茅，每年以大约400亿剂的剂量引起全球轰动。

 

　　它是“天使”：美国报纸称“它使充满焦虑的美国主流社会用半娱乐心态服用药物的文化获得松绑”；著名英国摇滚乐队——滚石乐队将其写入歌曲Mother's Little Helper，其中的“黄色小药丸”（little yellow pill）暗指的就是安定，它可以帮助人们度过繁忙的一天。

 

　　它是“魔鬼”：BZDs使用更易产生物质依赖和认知损害，严重影响生活质量，也使患者闻之色变。

 

 

 

 

 

 

　　BZDs的药理学机制研究源于在大脑 γ-氨基丁酸A（GABAA）受体上发现的苯二氮？类受体，即“GABAA受体-苯二氮卓类受体-Cl-通道复合体”。

 

　　广义上讲，BZDs属于苯二氮卓受体激动剂，但它是通过升高抑制性神经递质GABA与受体的亲和力完成与GABAA受体的特异性结合，而非直接激活受体。GABA与GABAA受体亲和力增加可促进Cl-通道开放频率，进而升高GABA在中枢神经系统的抑制效应。GABAA受体由5个亚基（2个α亚基[α1~6]、2个β亚基 [β1~3]或θ亚基和1个γ亚基[γ1~3] /δ或ε亚基）构成，而不同α亚基与BZDs亲和性不同，因此不同药物具有不同的药物代谢动力学特征、产生不同临床效应，而镇静催眠作用主要结合α1亚单位（如表3）。GABAA受体的功能可通过PET扫描加以测量。

 

 

　　根据作用机理可知，BZDs的效应和脑内GABA水平密切相关，如脑内GABA水平较高，则此类药物的效应会更加明显。此外，BZDs受体广泛存在于中枢神经系统，包括皮层、丘脑、海马及纹状体等，所以在介导抗焦虑、镇静和抗惊厥作用的同时，可能会引起顺行性遗忘，影响记忆功能。

 

 

　　BZDs的致死剂量是治疗时使用量的50~200倍，被认为安全性高、不良反应小，因此已完全取代巴比妥类等安全性较差的助眠药物。临床上常用的BZDs有20余种，虽然它们结构相似，但不同衍生物之间抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛、致遗忘、治疗酒精戒断作用等各有侧重，如表4。

 

 

 

　　BZDs的吸收较好，与蛋白质的结合率高，主要通过两条通路代谢：①葡萄糖醛酸化结合反应；②微粒体药物氧化反应。由于某些BZDs具有羟基基团（如奥沙西泮、劳拉西泮），可直接由葡萄糖醛酸化代谢，此类BZDs的半衰期往往较短；而大部分BZDs在葡萄糖醛酸化之前需经去甲基化或氧化过程，半衰期会较长，在体内蓄积的风险较高。

 

　　很多BZDs的代谢产物具有药理学活性。短效BZDs主要用作助眠药（如三唑仑），而长效BZDs（如地西泮、氯硝西泮）常用作抗焦虑或抗癫痫药物。一些证据显示，半衰期较短的BZDs更容易产生依赖。此外，BZDs还可增强阿片类药物的镇静效应。

 

 

　　BZDs的主要缺点及剂量依赖性副作用包括困倦、萎靡、疲乏、过度镇静、呆滞、次日的宿醉效应、注意力及维持注意力受损、依赖潜力、停药后症状反跳（如原有疾病再度出现，通常是睡眠障碍）、肌张力低下及共济失调。

 

　　BZDs可显著损害驾驶能力，升高交通事故风险；跌倒及骨折风险同样显著升高。BZDs的使用率随着年龄的增高而升高，老年人在失眠或焦虑时常使用BZDs，但由于老年人机体代谢原因，常发生蓄积过量，发生精神运动性迟滞及认知紊乱（记忆力下降、难以注意力集中等），即矛盾反应（paradoxical reactions）。故应慎重选择治疗方案，可优先考虑非药物治疗，或非BZDs。此类药物不建议用于治疗老年个体的失眠、激越或谵妄，如需使用，则应限制在短期内应用；尤其是在高剂量下，其遗忘效应可能导致记忆缺损。至于长期使用BZDs是否与脑萎缩及痴呆相关，目前尚存争议。

 

　　如上所述，BZDs因可激动GABAA-α5（α5亚基与认知、记忆功能损害相关），BZDs被称为“获取性损害”分子，其对顺行性记忆过程的影响已被详细描述。而BZDs短期使用可能对多个认知维度产生不利影响；最值得注意的是，它可能干扰新记忆的形成和巩固，并可能诱发完全顺行性遗忘。摄入BZDs后，短期记忆不受影响，但会损害长期记忆。记忆丢失可能是因为信息未从短期记忆转移至长期记忆，因此未整合到记忆存储中。在摄入BZDs前储存的信息不受影响。一个重要的公共卫生问题是，确定长期使用BZDs是否会引起停药后持续的认知障碍。

 

　　发表在《英国医学杂志》（BMJ）上的一项研究发现，使用BZDs超过3个月，可增加约51%的阿尔茨海默病发病风险，而这类药物主要用来治疗焦虑或失眠。对服药患者而言，长时间、频繁高剂量使用以及服用长效BZDs时风险也相应增加。由于大部分受试者暴露于BZDs，轻度认知功能下降也可能会对一般人群的日常功能及健康造成影响。一项针对1389名60~70岁老年人进行的跟踪研究表明，长期使用BZDs是老年人认知能力下降的危险因素。针对一般人群样本进行的不同前瞻性研究中，研究人员检测了BZDs暴露与认知能力下降风险增加之间的关系，研究得出的结论也存在差异。BZDs对认知功能影响的差异是一个有待研究的课题。最近的一项研究表明，某些BZDs（如劳拉西泮）在认知功能多个维度的影响存在差异。

 

　　另外，情绪识别作为社会认知的核心构成，即从对方的表情、姿势和/或语调中推导出信息，其中针对面部表情识别的研究相对较多。一项近期的Meta分析显示，相比于安慰剂，单剂BZDs可显著损害个体对愤怒表情的识别能力，表现为准确性下降，而对识别其他表情无显著影响。长期使用BZDs对社会认知的影响有待进一步探讨。

 

 

　　BZDs使用应掌握短期、低剂量、间断给药的治疗原则。

 

　　▲ 短期：短期（2~4周）使用时，BZDs相对比较安全；然而一旦超出这一时间范围，其安全性仍有待确认。证据表明，大量、连续使用BZDs 3周即有可能出现戒断综合征；使用超过1个月近一半可产生药物依赖。BZDs单药过量导致中毒致死的风险较低，一旦发生药物过量，除常规支持治疗外，可用拮抗剂 （ 氟马西尼 ）、纳洛酮等处理。

 

　　▲ 低剂量：严格遵循适应证，根据患者疾病特点及躯体状况等来选择合适药物，从最低有效剂量开始治疗，规范治疗疗程，定期评估，按时撤药。

 

　　▲ 间断给药：每周服药3～5天，而不是连续每晚用药。需长期药物治疗的患者宜“按需服药”。

 

　　推荐的撤药方法：①每两周减少原剂量的25%，直至停药；②前两周分别减少原剂量的25%，之后每周减少10%直至停药。65岁以上的患者和使用超过1个月的患者建议积极撤药，老年人机体调节能力差，撤药过程应放缓。

 

 

　　美国老年医学学会及精神病学组织等不建议老年人使用BZDs，可考虑睡眠限制-睡眠驱动疗法和焦虑或失眠的认知行为疗法，以及替代药物。如必须使用BZDs，推荐剂量减半使用，低剂量开始，同时应尽量避免使用长半衰期药物，服药期间密切观察药物不良反应。

 

　　▲ 物质依赖或滥用者：使用BZDs治疗较常人更容易发生依赖，因此主张短期使用，应控制在2～4周，注意应禁酒，戒断治疗完成后停用BZDs。

 

　　▲ 孕妇：目前尚无充足的安全性证据证明孕期可使用BZDs，尤其孕期前3个月。若正服药，准备怀孕，建议孕前缓慢停药。

 

　　▲ 儿童和青少年：BZDs缺乏足够的安全性和疗效依据，但奥沙西泮、劳拉西泮可在12岁以上患者中酌情口服用药。

 

　　▲ 癫痫：给予氯硝西泮；10岁或体质量在30kg以上者按药典换算。

 

　　▲ 特殊躯体疾病：如慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暂停综合征应避免使用BZDs。

 

　　▲ 肝功能不全：可低剂量起始使用奥沙西泮、劳拉西泮。

 

 

 

 

　　BZDs在产生不可或缺的治疗作用的同时，对药物选择、合理使用及滥用防治也带来了巨大的挑战。尽管目前研究人员对BZDs的长期使用已经开始担忧，尤其是老年患者的长期使用，但实际上该年龄段患者长期使用BZDs的现象确实十分普遍。

 

　　研究人员指出，处方BZDs时应采取更加审慎的态度，尤其是要减少老年人的BZDs长期使用，以避免不良后果。BZDs临床地位暂时难以取代，具有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛等作用，但不良反应确实存在；因此，如何合理使用这类药物以及减少不良反应，是临床医师面临的重要挑战。