镇静剂
镇静助眠药的安全使用
2017-09-16 22:46:00
来自：医脉通
作者：时杰
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药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病，以强迫性用药行为和反复发生的复吸行为为其临床特征。药物依赖包括生理依赖（躯体依赖）和心理依赖（精神依赖），其中生理依赖是由反复用药造成的一种生理适应状态，主要表现为耐受性和戒断症状；心理依赖是吸毒人员对药品产生的强烈渴求感，需不断滥用来重复体验心理快感，是导致复吸的重要原因。
致依赖性药物
1. 《国际禁毒公约》对致依懒性药物的分类：
（1）麻醉药品：
* 阿片类：鸦片、海洛因、吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼、二氢埃托啡等
* 可卡因类：可卡因、古柯叶、古柯糊
* 大麻类：大麻烟、大麻树脂、大麻油
（2）精神药品：
* 镇静催眠药：巴比妥类、苯二氮*等
* 中枢兴奋剂：苯丙胺、冰毒、摇头丸等
* 致幻剂：麦角酸二乙酰胺（LSD）等
（3）其他
* 烟草、酒精、咖啡因等
* 挥发性有机溶剂：胶水、汽油等
2. 国际麻醉药管制委员会（INCB）在2016年更新的精神活性物质中，将戊巴比妥、布他比妥、氟硝西泮、格鲁米特列为Ⅲ类管制药品，而其余催眠药物大多列为Ⅳ类管制药品。
3. 我国将精神药品分为两类：
（1）第一类：
* 巴比妥类：司可巴比妥
* 苯二氮卓类：三唑仑
（2）第二类：
* 巴比妥类：巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥等
* 苯二氮*类：阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、氟西泮、奥沙西泮等
* 非苯二氮*类：扎来普唑、唑吡坦等。
镇静催眠药物的滥用
《2016国家药物滥用监测年度报告》显示，滥用/使用最多的医疗用药品中，地西泮位居第三，较2015年有所降低；法国药物滥用评估与信息中心的一项流行病学调查显示，唑吡坦的滥用倾向呈增加趋势。
镇静催眠药的依赖性
长期或大量使用苯二氮*类镇静催眠药物可导致滥用或依赖。据统计，美国18岁以上成人镇静催眠或抗焦虑药滥用或依赖12个月的发病率为0.2%；在美国，苯二氮*类药物的滥用情况日益严峻，根据美国疾病控制与预防中心的数据显示，使用或过量使用苯二氮*类药物的死亡人数均称上升趋势。
滥用镇静催眠药物的风险
1. 精神疾病——研究显示，使用镇静催眠药物的失眠患者，其精神疾病的发生风险要高于不使用催眠药物的失眠患者，提示镇静催眠药物可能会增加失眠患者罹患精神疾病的风险。
2. 严重损伤——来自台湾的大规模人群队列研究表明，与不使用镇静催眠药物的个体相比，长期使用唑吡坦有增加严重损伤（包括头部创伤或骨折）发生的风险。
3. 死亡风险——分析来自美国的跟踪电子病历记录数据，显示与不使用催眠药物的患者相比，使用催眠药物的患者，其死亡风险及癌症患病风险显著增加，且使用催眠药物的剂量越大，其死亡风险越高；
英国一项大规模人群回顾性队列研究发现，使用催眠药会增加患者的死亡风险，且用量越大风险越高；使用苯二氮*类药物的患者，其死亡风险是未使用者的3.89倍；使用扎来普隆、唑吡坦或佐匹克隆的患者，其死亡风险是为使用者的3.50倍；
另一项研究显示，服用阿普唑仑、氯硝西泮诱发呼吸问题导致的气管插管和死亡人数远远超过地西泮和劳拉西泮；
还有研究指出，使用镇静催眠药物的患者，其死亡率是未使用者的4.6倍。增加死亡风险的催眠药物包括：唑吡坦、替马西泮、右旋佐匹克隆、扎来普隆、三唑仑、氟胺安定、艾司唑仑、夸西泮、巴比妥、抗组胺药等。
4. 癌症——来自芬兰的大规模人群病例对照研究发现，催眠药的使用与癌症发生风险的增加有关，且使用剂量越大、使用时间越长，癌症发生风险越高，其中，发生呼吸系统癌症的风险最大。
5. 心脏骤停——一项对住院病人出院后的大规模回顾性分析研究表明，使用阿片类物质和镇静催眠药均可显著增加住院期间心脏骤停和呼吸停止的发生。
6. 感染——一项meta分析研究了使用催眠药的患者与安慰剂对照患者的感染发生率之间的关系，结果发现催眠药的使用能够显著增加患者的感染风险。
7. 痴呆——研究显示，佐匹克隆会增加老年人痴呆的风险，特别是在高血压、糖尿病和中风患者中，风险更高；一项回顾性队列研究显示，患者（特别是50-60岁患者）长期使用催眠药，发生痴呆的风险会增加2倍。
8. 认知功能——
镇静催眠药在特殊人群中的使用
镇静催眠药在老年人中的使用
老年人使用镇静催眠药的目的在于治疗失眠和焦虑。容易发生滥用的药物为地西泮等苯二氮*类药物，此类药物对老年人潜在的危害有：记忆力下降、嗜睡、谵妄、依赖、认知损害等。需注意：老年人服用苯二氮*类药物后出现跌倒的概率超过了40%，当处方中有超剂量或半衰期长的药物时，需嘱咐家属预防。为老年人群选择镇静催眠药时，推荐非苯二氮*类或褪黑素受体激动剂。
镇静催眠药在特殊躯体疾病患者中的使用
特殊躯体疾病患者使用催眠药物可能出现不良后果：
1. 慢性阻塞性肺疾病：可导致每分钟通气量下降；低氧血症和高钙酸血症，使中枢呼吸驱动和化学感受器对高钙酸血症反应迟钝；减少呼吸肌力量；通气-灌注不匹配等。
2. 肝功能损害者：慢性肝脏疾病者的部分肝细胞坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使药物代谢减慢、半衰期延长，导致体内药物浓度过高，甚至引起药物中毒。
镇静催眠药在儿童和青少年中的使用
儿童和青少年催眠药物的使用率为3.55%。对于儿童的合理用药需做到谨慎用药，缓慢加量；使用较低剂量，且给予密切监测。
镇静催眠药的使用建议
苯二氮*类药物使用总结
镇静催眠药物使用前的临床评估
系统的临床评估有助于提高医生对患者疾病的全面认识，可以帮助临床医生更好地制定用药计划。包括三个方面：
1. 临床诊断，需评估失眠障碍的类别，以及伴随的其他躯体或精神疾病；
2. 心理及人格特征，需评估心理状况、焦虑及抑郁状况、以及患者的人格特点；
3. 既往滥用史，需评估既往酒精及其他药物滥用史以及其他成瘾易感因素。
个体化治疗原则
患者的个体差异可能会影响药物的反应性，如年龄、性别、器官功能状态等可能会影响药物的代谢，因此，在临床实践中应根据患者的具体情况采用个性化治疗。目前治疗失眠的常用手段仍然是药物治疗，在使用催眠药物时应注意以下问题：
如何停用苯二氮*类药物
停用苯二氮*类药物会导致一系列戒断症状，包括焦虑、不安、震颤、出汗、激惹、失眠、以及癫痫等，尤其是使用超过8周以上的患者。发生戒断症状的高危因素包括苯二氮*类药物使用时间过长、剂量较高、以及使用半衰期较短的药物。
对于半衰期较短的苯二氮*类药物（如阿普唑仑、氯硝西泮、劳拉西泮、奥沙西泮），戒断症状可能发生于停药后的1-2天内；对于半衰期较长的苯二氮*类药物（如氯氮*、地西泮、氟西泮），戒断症状可能发生于停药后的3-7天。使用苯二氮*类药物应遵循个体化原则，考虑患者的治疗时长、药物半衰期、停药症状发生的可能性及每日总用量。
总体而言，应缓慢、渐进式停用苯二氮*类药物：每两周减少原剂量的25%，直至完全减停；第一周和第二周分别减少原剂量的25%，此后每周减少原剂量的10%，直至最终完全减停；
高剂量时以中等速度减量，低剂量时小幅减量，以预防严重的戒断症状；
Meta分析表明，渐进式减药方式效果更佳，对于之前停药失败的患者而言，可以尝试在6个月的时间内缓慢停药；
采用多种手段有助于进一步减少苯二氮*类药物的使用，并且提高长期用药患者停药的成功率。丙咪嗪、曲唑酮、卡马西平、丙戊酸盐等药物均可用于辅助苯二氮*类药物停药。近期有研究表明，普瑞巴林在苯二氮*类药物戒断中疗效确切，且耐受性良好。
镇静催眠药成瘾的防范
苯二氮*类药物使用不易超过3个月，长期连续使用会造成药物滥用和依赖；
催眠药物长期使用后不应大幅减药或突然停药，防止患者因反跳等症状再次服药，产生依赖；
催眠药物使用时应考虑年龄和性别差异，老人、体弱者和女性应酌情减量；
对于使用短效药物者，停药时可换为长效药物，然后逐渐减少剂量；
注意对合并酒精及阿片类物质依赖者，应警惕苯二氮*类药物滥用的潜在风险；
有药物滥用史及精神病史的患者，也应警惕催眠药物滥用的潜在风险。
苯二氮*类药物成瘾戒断症状
在短期使用苯二氮*类药物的患者中，有15-44%的使用者会出现中度到重度的稽延性戒断症状，包括突然出现的焦虑和抑郁症状；
长期使用（大于6个月）苯二氮*类药物的患者在突然停药后会有40%的患者出现中度到重度的戒断症状，而其余的60%则会出现相对较轻的戒断症状；
目前尚无批准用于治疗苯二氮*类药物成瘾或戒断的药物，但一些临床试验表明，选择性GABAA苯二氮*类受体拮抗剂氟马西尼可以用来减轻或者缓解苯二氮*类药物成瘾的戒断症状。
失眠治疗的展望
讲座最后，时杰教授对失眠的治疗方法进行了展望，她指出：虽然睡眠障碍的治疗总体是以药物为主，但是失眠认知行为疗法（CBT-I）、刺激控制疗法、以及多组分行为疗法也都具有改善睡眠的疗效，如提高睡眠质量、改善睡眠效果、改善患者的认知及社会功能。因此，临床治疗失眠障碍，除了药物治疗，我们还可以选择这些方法或联合治疗方法。
[责任编辑]杜新忠