尽管酒依赖是一种最常见的精神疾病，但是对酒依赖包括酒精中毒、戒断综合征、震颤性谵妄、一过性遗忘、柯萨可夫综合征、酒中毒性痴呆等各种临床表现的发生起主要作用的神经突触部位神经生化机制仍然了解不多。同样对于胎儿酒精综合征和小脑变性等神经生化过程也了解甚少。如果按照目前对生物胺神经生化、脂质膜溶解度的了解，不能有效地解释酒精毒性的多种表现。大量事实提示酒精的神经生理和病理影响作用在相当大的程度上是通过谷氨酸能系统介导[1－3]。由于对酒依赖病理生理学了解的增加，根据酒精与谷氨酸能系统相互作用的证据提出的酒依赖神经病理学的谷氨酸能假说，使直接改变谷氨酸能传递成为重要治疗方法。

1 兴奋性神经介质受体
    谷氨酸、天冬氨酸和有关的兴奋性氨基酸是初级神经介质，通过配体门控性阳离子通道的平衡来调节中枢神经系统的快速神经传递。由于采用定量生化学和细胞免疫生化学的方法，已经发现在大脑中，包括皮质锥形细胞、初级感觉传入通路、小脑颗粒细胞以及上行和下行兴奋性通路等主要的兴奋性神经系统中是以谷氨酸或相关的兴奋性氨基酸作为神经介质[3]。
谷氨酸受体广泛分布于中枢神经系统，分子生物学的最新发现已经显示了谷氨酸受体非常复杂的异质性。这种分子的复杂性可以解释由兴奋性氨基酸介导的生理影响和病生理影响的区域差异。按照谷氨酸受体的传导机制可将其分为两种主要类型：(1)离子型受体：与阳离子通道相耦联； (2)代谢型受体：与1,4,5－三磷酸肌醇耦联并由G蛋白介导转换。谷氨酸门控性离子载体型受体是证明酒精对中枢神经系统多种影响的最好证据。这些离子通道对阳离子具有通透性，按照其各自高亲和性配体的不同可进一步分为：N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)型、α－氨基－3－羟基－5－甲基－4－异恶唑(AMPA)型、海人藻酸(KA)型等亚型。AMPA和KA受体常统称为非NMDA谷氨酸受体，NMDA受体需要局部去极化才能激活，因而具有一种非同寻常的特征。在静止的神经元中，NMDA通道被镁离子阻塞， 当神经元局部去极化时，阻塞的镁离子被去除，因此当谷氨酸结合到NMDA受体的识别位点时允许阳离子流出。致幻性苯环利定(PCP)和其类似物MK－801可结合在此通道内并起非竞争性拮抗作用； 而谷氨酸不能克服这种阻塞（图1）。最终，甘氨酸作为一种专职性谷氨酸通道开放的激活剂来发挥作用[4]。
    兴奋性氨基酸呈双相作用。当受体遇到兴奋性氨基酸持续或过度刺激时可引起神经元损害，这种现象称作“兴奋性毒性作用”[5]。谷氨酸受体的过度激活可在不同情况所致的神经变性如： 中风、局部缺血、癫痫中见到； 在变性性疾病如：阿尔采末氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症中亦可见到[6]。谷氨酸受体拮抗剂在这些疾病的动物模型中表现神经保护作用。除起神经传递和兴奋性毒性的基本作用外，谷氨酸受体可调节神经元变异、突触的可塑性和记忆。酒精以3种方式影响谷氨酸能传递：(1)妨碍了快速兴奋性神经传递； (2)增强了兴奋性毒性； (3)损害了神经发育[3]。

2 酒精对谷氨酸能传递的神经生化影响
    在短期用酒时，酒精对神经传递产生多种影响。酒精抑制5－羟色胺(5－HT)、 多巴胺、 去甲肾上腺素、 谷氨酸、 天冬氨酸和γ氨基丁酸(GABA)的释放[1－3,6,7] 。酒精的这些影响是通过NMDA受体来间接介导。酒精的作用类似 NMDA 拮抗剂[7]， 抑制NMDA刺激的钙离子流入并导致环磷酸鸟苷(cGMP)生成[8]。酒精通过NMDA受体上的甘氨酸异构部位产生影响[6]。随着甘氨酸浓度的升高，酒精对NMDA受体通道开放的抑制可以逆转[8]。短期用酒对谷氨酸的释放、摄取或前脑的组织浓度没有影响。不过， 它可引起中脑和脑干内天冬氨酸和甘氨酸的显著降低，而且降低海马中谷氨酸的组织浓度但不降低释放浓度[7]。
    实验动物长期饮酒时，其突触膜的谷氨酸受体结合部位的数目增加[3,8]。长期饮酒（7％酒精连续7 d）时， 大脑皮层、脑干、丘脑和海马内NMDA受体标志－MK－801结合部位的生成增加并可持续10－24 h。MK－801结合部位数目的增加是酒精引起的NMDA/Glu神经传递抑制的一种补偿机制。长期饮酒后海马的NMDA－1型受体 (NMDAR－1)和谷氨酸－2型受体 (GluR－2)）的亚型免疫活性增加。长期饮酒不增加海马内甘氨酸的结合密度，因而提示酒精对NMDA离子载体通道有特异性调节作用[9,10]。体外实验长期用酒后细胞内钙离子浓度显著增高。这种增高与NMDA受体数量的增加是一致的，因为通过NMDA受体可使钙离子进入神经元。在酒精长期依赖状态期间，谷氨酸释放减少，相反谷氨酸摄取和组织浓度增加[2,3]。在酒精戒断状态期间， 谷氨酸突触的释放、摄取和组织浓度增加。可见到与酒精影响和影响程度有关的区域性变化。最重要的是在酒精戒断期间NMDA受体数目增加[11]。

3 酒精对谷氨酸能传递的电生理影响
    酒精主要的电生理影响是减少兴奋性谷氨酸能的突触传递[12]。酒精抑制NMDA受体激活所产生的电流，这种抑制属浓度依赖性抑制。酒精浓度和内毒性联合引起NMDA电流的抑制，酒精可有效地抑制下丘脑和海马内NMDA诱导的依赖电流的神经元的活性。几种NMDA亚型的复杂调节反应可解释不同神经元对酒精的敏感性变化。谷氨酸受体亚型的分子克隆和谷氨酸受体亚型不同结合体的功能表达说明NMDA－R1和NMDA－R2－C通道对酒精抑制的敏感性显著小于其他异构体通道[13]。同样，一些非离子谷氨酸受体与内源性AMPA或KA受体不同，对酒精有相对高的敏感性[1－3]。在单通道的记录中，酒精可降低NMDA通道开放以及随之出现的平均开放时间。有趣的是，在用蛙卵母细胞来表达海马不同谷氨酸受体的mRNA实验中，NMDA和非NMDA谷氨酸反应被酒精抑制的程度一致[14]。

4 酒精对NMDA受体影响的机制
    一些证据显示酒精是作用于NMDA受体离子载体上的甘氨酸调节部位。甘氨酸是NMDA受体的协同激活剂，因此对谷氨酸激活NMDA受体的作用是绝对必需的[3]。甘氨酸可逆转酒精抑制NMDA刺激多巴胺释放的作用。阻塞NMDA通道离子载体的镁离子和酒精产生非相互作用的附加影响。甘氨酸和D－丝氨酸(一种谷氨酸调节部位激活剂)可减少酒精对NMDA刺激的钙离子流出的抑制。与此发现一致的是，酒精减少小脑颗粒细胞内由cGMP生成的谷氨酸刺激的甘氨酸增高[15]，这是由于钙离子流入NMDA受体而引发。不过，在海马内酒精对NMDA激活电流的抑制不涉及甘氨酸的竞争性相互作用。甘氨酸也不改变酒精对NMDA刺激的去甲肾上腺素释放的抑制影响。有关酒精对NMDA和非NMDA兴奋性神经传递的各种影响基础机制的了解，将需要进一步澄清谷氨酸受体的分子异质性[5,6,15]。

5 酒精在神经介质系统中的相互作用
    多巴胺和去甲肾上腺素的释放已知是由突触前NMDA受体调节。由于这些突触前NMDA受体的影响， 酒精改变了这些单胺能神经元的输出[1,2]。短期饮酒抑制NMDA诱导的多巴胺和去甲肾上腺素释放。酒精也通过谷氨酸和NMDA抑制蓝斑内去甲肾上腺素能神经元的兴奋。天冬氨酸可使NMDA引发的去甲肾上腺素释放不敏感，但是短期饮酒与NMDA竞争性拮抗剂AP－5可阻止这一脱敏过程[2,3]。不过在长期饮酒发生急性戒断后，蓝斑对NMDA和使君子酸(一种代谢型谷氨酸受体)更加敏感并且表现功能亢进。这些伴随酒精戒断发生的改变是由于蓝斑的谷氨酸受体的上行调节所致[5,16]。大量饮酒通过增加多巴胺神经的谷氨酸活动也可增加纹状体的二羟苯丙氨酸(DOPAC)和甲基香草酸浓度。酒精这种通过NMDA受体对儿茶酚胺能系统的间接影响在酒精戒断和震颤性谵妄时可表现行为多动[3,7]。

6 酒精的行为研究
    实验动物的行为药理学研究对药物在中枢神经系统的作用部位提供了极有价值的资料[7,8]。经过训练的动物可以有效地识别酒精，如果一种药物被动物认为是酒精或酒精类，或许这种药物具有与酒精同样的作用部位。NMDA受体拮抗剂被认为有酒精的刺激作用。苯环利定和MK－801就是可完全取代酒精对鼠产生作用的范例[3]。受过从盐水中区分出酒精训练的鸽子，以对酒精发生反应的同样方式对NMDA受体拮抗剂发生反应。酒精增强行为兴奋性的作用可被竞争性NMDA拮抗剂(CGP39551)和非竞争性NMDA拮抗剂(MK－801)代替。酒精可作为一种NMDA受体拮抗剂对小鼠单胺类缺乏所致的运动兴奋产生作用。酒精对NMDA诱发的癫痫有抗痉挛作用，NMDA拮抗剂也可阻止酒精戒断症状的发作[17,2,6]。
    酒精影响的另一表现是形成快速耐受和交叉耐受。NMDA拮抗剂可影响这些特征的产生与表达。MK－801和氯胺酮可阻止产生对酒精的快速耐受并在酒精和利眠宁之间产生交叉耐受。苯二氮类(BZD)和NMDA受体拮抗剂对酒精依赖的重叠影响可能部分是NMDA受体拮抗剂与BZD之间交叉耐受的结果。另一方面，MK－801和氯胺酮并不阻止对利眠宁产生快速耐受。BZD /GABA受体和NMDA /Glu受体系统之间酒精耐受和戒断机制中的这些细微差异，可能是有些时侯单独应用BZD治疗时，发生一些酒精戒断症状不能完全得到纠正的基础[3,10,11,18]。

7 酒精的病生理学研究
    酒精可通过对NMDA受体的抑制影响来减弱海马部位的长时程增强(LTP)。酒精降低LTP的作用与它抑制NMDA反应的影响良好相关[2,3]。短期饮酒可保护避免发生谷氨酸引起的皮质神经元的兴奋性中毒变性。酒精的急性神经保护作用将伴随发生NMDA引起的细胞内钙离子游离度降低。短期饮酒减弱谷氨酸能传递的作用可保护避免发生NMDA引起的惊厥[12,17]。MK－801和酒精具有协同抗惊厥作用。不过，酒精引起的谷氨酸神经传递长期减弱可导致代偿性NMDA受体的上行调节。作为这种后果，酒精戒断症状被预料与神经性传递有关。与此推断相同的是，一种非选择性谷氨酸拮抗剂—二乙基酯谷氨酸可减轻长期饮酒后与酒精戒断有关的症状发作。NMDA可加重而MK－801和其他NMDA受体拮抗剂可减轻酒精戒断症状发作的出现及其严重程度。在戒断期间，小鼠的MK－801结合部位可超过50％－70％。同样, 在蓝斑部位的谷氨酸受体的上行调节可间接增强去甲肾上腺素能系统的活性。因此，这种假说似乎是有道理的，即：酒精通过NMDA受体对儿茶酚胺能系统的间接影响可以解释酒精戒断和震颤性谵妄中见到的自主性不稳定、行为多动和精神病样表现[3,5,17]。长期饮酒可因为NMDA受体的上行调节而使神经元对NMDA受体激活的兴奋性毒性影响敏感[9]。海马内注射NMDA后，酒精依赖性动物比非酒精依赖性动物更易死亡。因此，长期饮酒的啮齿动物其神经系统更易受到兴奋性毒性损害。

8 柯萨可夫氏综合征的动物模型
    酒精对中枢神经系统毒性作用的另一表现是酒精遗忘症，或称柯萨可夫氏综合征。这种综合征被认为是维生素硫胺(B1)吸收障碍所致[3]。长期维生素B1缺乏可引起第六颅神经麻痹、共济失调和精神错乱，并且与乳头体、脑干、丘脑某些区域的坏死性损害有关。柯萨可夫氏综合征的动物模型提示组织学损害的神经生化机制是由长期酒精接触引起的谷氨酸能神经毒性。在给予无维生素B1饮食和每日注射维生素B1拮抗剂—吡啶硫胺一周之后，大鼠表现出与人的柯萨可夫氏综合征同样的神经损害特征和分布。显微透析证实由实验引起维生素B1缺乏的动物其细胞外谷氨酸显著增加；这些增加选择性地表现在丘脑后腹部，在此处谷氨酸的过量可导致兴奋性中毒性神经变性;相反，谷氨酸和天冬氨酸的细胞内浓度降低[3]。 
    与谷氨酸调节异常假说相一致的是，事先用NMDA拮抗剂MK－801给予处理可预防丘脑内和乳头体的损害并保护大鼠避免发生因吡啶硫胺引起的脑病所导致的记忆缺失。MK－801也可逆转吡啶硫胺引起的细胞外天冬氨酸和谷氨酸浓度增高。不过，尚需要支持维生素B1缺乏与NMDA受体改变二者之间相互关系的证据[3,7]。　

9 酒精性脑损害的一元化假说:谷氨酸调节异常
    谷氨酸神经传递和酒精对神经系统的许多急性、慢性和延迟影响之间相互关系的概况见表1。酒精的短期影响通过抑制NMDA受体的反应破坏谷氨酸神经传递。酒精对NMDA受体的延长抑制导致了超敏性的形成；酒精“制动”的紧急去除可使突触后神经元例如去甲肾上腺素能系统以及末梢的活性显著增强，并产生谷氨酸引起的兴奋性毒性作用。当酒精促进抑制性GABA能神经传递的作用不受影响时，神经网络对增强抑制性传递和减弱兴奋性传递的联合效应在急性阶段表现为降低神经元的活性而在酒精戒断阶段表现为增强神经元的兴奋性。
    长期酒精滥用并发的认知损害和一过性黑朦可用酒精导致的NMDA受体传递急剧减弱解释。海马部位NMDA传递是LTP的基础。酒精导致的NMDA传递抑制可损害海马部位神经功能因而破坏记忆力。大量酒精在皮层NMDA受体上行调节中引起的NMDA受体神经传递的急剧减少可使酒依赖者发生一过性黑朦[3]。
    酒依赖时，不并发酒精戒断症状或酒精戒断症状发作和戒断性谵妄(震颤性谵妄)这三种不同的综合征可能有共同唯一的基础机制：长期饮酒产生NMDA受体上行调节的能力和儿茶酚胺能激活的结果[3,17]。NMDA受体的密度增加使神经元对谷氨酸能的输入更敏感。在这些情况下，突触后转换例如儿茶酚胺的作用将被大大增强。NMDA受体介导的神经传递发生的超敏状态，可以说明GABA激动剂如BZD在治疗严重的酒精戒断性谵妄患者时，尽管剂量很大有时却无效的原因。在酒精戒断综合征的难治性并发症治疗中，需要考虑针对谷氨酸能传递超敏状态的治疗性干预[3,10,11]。
    沃尼克氏脑病的长期持续记忆缺失可能是由于酒精引起的兴奋性毒性作用而导致神经元变性的结果。证据显示谷氨酸受体的过度或持续激活可使神经元变性[2,3]。长期酒依赖时NMDA受体密度增加的表现使大脑对兴奋性神经元通路中缺氧或头部损伤等兴奋性毒性损害更敏感。海马、大脑皮层和小脑之间是相互连通的，都对酒精中毒的致病作用高度敏感，都是利用谷氨酸作为主要的兴奋性神经介质。不过，在缺乏长期酒依赖神经病理学尸检一致性的情况下，很难对酒精兴奋性毒性作用的解剖关系与NMDA受体的分布情况加以比较。例如在长期酒依赖中，从皮层接收大量谷氨酸能输入的皮层下结构的神经病理学尚未阐明。大多数关于NMDA受体的神经解剖形态与酒精引起的大脑损伤之间的相互重叠的证据都是在海马部位。海马利用谷氨酸作为输出、输入和内在环路的主要介质，它是大脑中最易受到酒精的神经毒性伤害的部位[3]。酒精是弥漫性脑萎缩最常见的病因。大脑皮层含有丰富的NMDA受体，在皮层间和离皮层的传递中起不可缺少的作用。NMDA受体的超敏性可能是长期酒依赖弥漫性脑萎缩的原因, 增加日饮酒量可导致中枢神经系统的形态学变化，例如额叶与小脑蚓部萎缩。脑萎缩可由于神经元损害、神经胶质增生或细胞膜磷脂层构造改变等形成。用磁共振波谱学检查脑内神经元、神经胶质及其代谢变化,发现酒依赖患者小脑蚓部显著萎缩， 乙酰胆碱与肌酸比值降低[19]。总之，长期饮酒导致的神经元损伤不仅可解释海马介导的学习和记忆缺陷,似乎也可为酒依赖性痴呆中常见的认知损害提供比较合理的神经基础。
    胎儿酒精综合征的动物模型显示谷氨酸受体密度减少并有神经发育受损。兴奋性氨基酸包括谷氨酸和天冬氨酸对神经的分化有营养作用，因此对神经发育很重要。兴奋性氨基酸可调节神经元环路和突触适应性的生成，而且NMDA的激活增强了海马部位突触的生成。应用谷氨酸可促进突触形态的成熟。应用兴奋性氨基酸受体拮抗剂可破坏有兴奋性氨基酸介导的成熟过程并干扰正常的神经发育。同样，胎儿酒精接触导致的兴奋性氨基酸数目减少可破坏生长发育期间的神经分化并终生危害突触的适应性[2,3,5]。
    在酒精产生的行为和毒性作用中，酒精与中枢神经系统中调节信号传导的许多过程相互影响。酒精通过NMDA受体干扰谷氨酸能神经传递从而成为与谷氨酸相关的神经精神疾病大家族中的最新成员。这些认识将帮助改进对导致酒精滥用和酒精依赖的生物易感性的了解并导致形成针对酒依赖、戒断综合征和神经变性的更为有效的药物干预。

10 参考文献
1 Diamond I, Gordon AS. Cellular and molecular neuroscience of alcoholism. Physiol Rev,1997, 77: 1－20.
2 Tsai G, Coyle JT. The role of glutamatergic neurotransmission in the pathophysiology of alcoholism. Annu Rev Med, 
1998,49:173－184.
3 Tsai G, Gastfriend DR, Coyle JT. The glutamatergic basis of human alcoholism. Am J Psychiatry, 1995, 152:332－340.
4 Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci, 1994, 17: 31－108.
5 Herescolevy U, Javitt DC. The role of N－methyl－D－aspartate (NMDA) receptor－mediated neurotransmission in the
pathophysiology and therapeutics of psychiatric syndromes. Eur Neuropsychopharmacol, 1998, 8: 141－152.
6 Kostowski W, Bienkowski P. Discriminative stimulus effects of ethanol: neuropharmacological characterization. Alco_
hol, 1999, 17: 63－80.
7 McBride WJ, Li TK. Animal models of alcoholism: neurobiology of high alcohol drinking behavior in rodents. Crit Rev 
Neurobiol, 1998, 12(4):339－369.
8 Darstein M, Albrecht C, Lopez－ Francos L, et al. Release and accumulation of neurotransmitters in the rat brain: acute 
effects of ethanol in vitro and effects of long－term voluntary ethanol intake. Alcohol Clin Exp Res, 1998,22:704－709.
9 Kalluri HS, Mehta AK, Ticku MK. Up－regulation of NMDA receptor subunits in rat brain following chronic ethanol 
treatment. Brain Res Mol Brain Res, 1998, 58: 221－224.
10 Thomas MP, Morrisett RA. Dynamics of NMDAR－mediated neurotoxicity during chronic ethanol exposure and with_
drawal. Neuropharmacology, 2000, 39: 218－226.
11 Tsai GE, Ragan P, Chang R, et al. Increased glutamatergic neurotransmission and oxidative stress after alcohol with_
drawal. Am J Psychiatry, 1998, 155: 726－732.
12 Nie z, Yuan X, Madamba SG, et al. Ethanol decreases glutamatergic synaptic transmission in rat nucleus accumbens in 
vitro: naloxone reversal. J Pharmcol Exp Ther, 1993, 266: 1705－1712.
13 Kuner T, Schoepfer R, Korpi ER. Ethanol inhibits glutamate－induced currents in heterometic NMDA receptor sub_
types. Neuroreport, 1993, 5: 297－300.
14 Dildy－Mayfield JE, Harris RA. Comparision of ethanol sensitivity of rat brain kainate, DL－alpha－amino－3－hy_
droxy－5－methyl－4－isoxalone proprionic acid and N－methyl－D－aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes. 
J Pharmacol Exp Ther, 1992, 262: 487－494.
15 Liesi P, Stewart RR , Akinshola BE, et al. Weaver cerebellar granule neurons show altered expression of NMDA re_
ceptor subunits both in vivo and in vitro. J Neurobiol, 1999, 38: 441－454. 
16 Rhodes PG, Cai Z. Prenatal ethanol exposure enhances glutamate release stimulated by quisqualate in rat cerebellar 
granule cell cultures. Mol Chem Neuropathol, 1998, 33: 99－111.
17 Brailowsky S, Garcia O. Ethanol, GABA and epilepsy. Arch Med Res, 1999, 30(1):3－9.
18 Krystal JH, Petrakis IL, Webb E, et al. Dose－related ethanol－like effects of the NMDA antagonist, ketamine, in 
recently detoxified alcoholics. Arch Gen Psychiatry, 1998, 55(4): 354－360.
19 Seitz D, Widmann U, Seeger U, et al. Localized proton magnetic resonance spectroscopy of the cerebellum in detoxi_
fying alcoholics. Alcohol Clin Exp Res, 1999, 23: 158－163.
修回日期： 2000－07－07

中国药物依赖性杂志

2000年 第9卷 第4期