大麻与烟草
麻二酚（CBD）作为肝癌潜在治疗药物的全面证据回顾
2025-07-25 16:04:26
来自：汉麻产业观察
作者：杜新忠转
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近期，《Cancer Cell International》刊登了一篇综述：大麻二酚（CBD）作为肝癌潜在治疗药物的全面证据回顾，文献通过16项临床前研究证据，系统分析了大麻二酚(CBD)在肝细胞癌(HCC)治疗中的多靶点作用机制，包括诱导细胞凋亡(apoptosis)、调控自噬(autophagy)、抑制转移(metastasis)及调节肿瘤微环境(TME)。以下是该文献内容的整理总结：CBD在肝癌治疗中的潜力：机制与证据肝细胞癌(HCC)作为全球癌症相关死亡的主因之一，五年生存率因诊断延迟和耐药性始终低迷。近年研究发现，大麻素家族中的非精神活性成分大麻二酚(CBD)通过独特的多通路抗肿瘤机制，为HCC治疗提供了新思路。
肝细胞癌（HCC）预后差且治疗手段有限，而大麻二酚（CBD）因其多靶点抗肿瘤特性成为研究热点。本文综合分析16项研究（10项体外实验、4项动物实验、2项临床研究），揭示CBD的作用机制及临床转化挑战。
一、直接抗肿瘤机制的关键证据
1、诱导凋亡与焦亡PPARγ介导线粒体凋亡：Guindé等（2009）发现合成大麻素WIN 55,212-2（CBD类似物）在HepG2细胞中激活PPARγ，上调促凋亡蛋白Bax，下调Bcl-2，诱导线粒体膜电位崩溃和caspase激活。
1、诱导凋亡与焦亡PPARγ介导线粒体凋亡：Guindé等（2009）发现合成大麻素WIN 55,212-2（CBD类似物）在HepG2细胞中激活PPARγ，上调促凋亡蛋白Bax，下调Bcl-2，诱导线粒体膜电位崩溃和caspase激活。
GSDME依赖性焦亡(程序性死亡）：Shangguan等（2021）首次证实CBD在肝癌细胞（HepG2、Huh7）和小鼠模型中通过caspase-3切割GSDME蛋白，触发炎性细胞死亡；同时抑制肿瘤糖代谢关键通路ATF4-IGFBP1-Akt。
2、抑制转移与侵袭阻断基质金属蛋白酶：Pourkhalili等（2013）证明大麻素受体激动剂ACEA和CB65在HepG2细胞中显着下调MMP-2/MMP-9表达（浓度20 nM），抑制癌细胞侵袭。
调控EMT过程：动物实验表明，CBD通过抑制上皮-间质转化（EMT）关键通路，减少肝癌转移风险。
3、大麻素受体双向调节CB1促瘤 vs CB2抑瘤：Suk等（2016）在小鼠DEN诱导肝癌模型中发现：CB1受体激活通过FOXM1和IDO2促进肿瘤生长，而CB2激活则招募抗肿瘤T细胞抑制进展。
人类组织验证：Yang等（2019）分析67例HCC患者组织，发现癌组织中CB1表达下调、CB2上调，伴随神经酰胺代谢紊乱，提示受体靶向治疗价值[22]。
二、协同化疗的突破性发现
4、增敏索拉非尼/卡博替尼ER应激与p53激活：Jeon等（2023）证实CBD（0-100 μM）联合卡博替尼处理HepG2/Hep3B细胞，通过诱发内质网应激（ER stress）和p53磷酸化，显着增强凋亡，且不依赖经典凋亡蛋白（Bax/Bcl-2）。
4、增敏索拉非尼/卡博替尼ER应激与p53激活：Jeon等（2023）证实CBD（0-100 μM）联合卡博替尼处理HepG2/Hep3B细胞，通过诱发内质网应激（ER stress）和p53磷酸化，显着增强凋亡，且不依赖经典凋亡蛋白（Bax/Bcl-2）。
克服耐药性：临床前研究提示CBD可能抑制多药耐药蛋白（P-gp、BCRP），增加化疗药物胞内蓄积，但需在肝癌模型中进一步验证。
5、增强TRAIL疗效Pelletier等（2010）发现合成大麻素WIN联合TRAIL（肿瘤坏死因子凋亡诱导配体），通过激活CHOP-DR5轴，逆转TRAIL耐药性，在HepG2细胞中实现协同凋亡。
三、临床转化障碍与解决方案
6、肝毒性风险高剂量CBD（>20 mg/kg/天）可升高肝酶（ALT/AST），尤其在肝功能不全患者中需监测。
6、肝毒性风险高剂量CBD（>20 mg/kg/天）可升高肝酶（ALT/AST），尤其在肝功能不全患者中需监测。
7、药物相互作用CBD经肝药酶CYP3A4/CYP2C19代谢，可能升高联用药（如索拉非尼）血药浓度。
8、递送系统革新脂质纳米载体可改善CBD口服生物利用度低、代谢快的问题[10]。
总结
CBD通过其多方面的抗肿瘤活性，包括诱导细胞凋亡和焦亡，调节自噬，抑制转移和破坏肿瘤支持信号通路如PI 3K/Akt/mTOR，已成为HCC的有希望的治疗剂。除了与经典大麻素受体的相互作用外，CBD还涉及替代分子靶点，如TRPV 1和PPARγ，扩大了其治疗相关性。
CBD通过其多方面的抗肿瘤活性，包括诱导细胞凋亡和焦亡，调节自噬，抑制转移和破坏肿瘤支持信号通路如PI 3K/Akt/mTOR，已成为HCC的有希望的治疗剂。除了与经典大麻素受体的相互作用外，CBD还涉及替代分子靶点，如TRPV 1和PPARγ，扩大了其治疗相关性。
重要的是，CBD通过促进内质网应激和p53激活来增强化学治疗剂如索拉非尼和卡博替尼的功效，表明其作为化学增敏剂的潜在作用。初步证据还表明，CBD可能通过调节外排转运蛋白（P-糖蛋白，BCRP）来抵消多药耐药，尽管这仍有待在HCC模型中验证。
尽管有这些有希望的效果，有关肝毒性和药物相互作用的问题需要仔细的临床考虑。CBD通过肝细胞色素P450酶的代谢可能会干扰标准的抗癌治疗，必须密切监测其肝脏安全性。
总体而言，虽然临床前研究结果强烈支持CBD在肝细胞癌中的治疗潜力，但迫切需要强有力的临床试验来确认其疗效、安全性、最佳给药策略和长期效果。如果得到验证，CBD可以代表肝细胞癌管理的创新方法。
[责任编辑]杜新忠