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大麻与烟草
内源性大麻素系统在神经病理性疼痛临床治疗中应用
2017-07-31 21:54:22 来自:中国疼痛医学杂志 作者:孙武平译,蒋昌宇校 点击量:
  1.神经病理性疼痛的治疗现状
  
  神经病理性疼痛是严重影响人类生活质量的一种慢性疾病,然而当前针对神经病理性疼痛的治疗效果依然不尽如人意。因此,针对神经病理性疼痛新的治疗策略的研究是当前的重中之重。
  
  2.内源性大麻素系统
  
  内源性大麻素系统在疼痛调控中起着关键作用。它是由大麻素受体、相应的内源性配体以及与之相关的酶组成。目前已发现2种大麻素受体,它们分别是大麻素受体1(CB1R)和大麻素受体2(CB2R),且分布与功能各不相同。通常,CB1R在中枢神经系统(CNS)神经元中高度表达,而CB2R主要位于免疫细胞。大麻素受体最重要的内源性配体是花生四烯酸乙醇胺即大麻素和2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)。这些内源性大麻素主要在突触后膜上的膜磷脂合成,作为逆行信使调节突触前多种神经递质的释放,并且它们可通过酶促降解后的再摄取机制失活。内源性大麻素系统在外周,脊柱和脊髓上水平起着抑制伤害性刺激的重要作用。
  
  在外周神经系统,CB1R位于伤害感受终末,抑制伤害感受的传递,而CB2R位于免疫细胞和角化细胞,减少促伤害感受物质的释放。此外,CB1R在背根神经节和脊髓背角的伤害性和非伤害性感觉末梢均表达,抑制神经递质的释放和痛觉信息的传导。CB2R在脊髓调节免疫应答,介导在慢性疼痛中神经元的敏化作用。在脊髓以上水平,CB1R主要在丘脑水平抑制伤害性感受的上行传递,并通过抑制中脑导水管周围灰质和延髓吻侧腹侧区中GABA的释放激活下行抑制通路。
  
  3.内源性大麻素系统参与神经病理性疼痛的临床研究
  
  动物研究已揭示内源性大麻素系统在神经病理性疼痛的形成过程中的重要意义,并提示其在神经病理性疼痛的药理学研究方面的潜在价值。研究表明,CB1R缺失后小鼠神经病理性疼痛的症状没有显着改变。与此相反,CB1R在外周伤害感受器的选择性缺失增强了神经病理性疼痛的症状,降低了全身大麻素激动剂的镇痛作用,提示外周的CB1R在神经病理性疼痛中起重要作用。然而在慢性痛的促进作用下,抑制CB1R将增强焦虑和抑郁样行为,说明其在情绪表现中的突出作用。
  
  CB2R的缺失会在疼痛发生的对侧表现出神经病理性疼痛的显着提高。与其相符的是,中枢神经系统中CB2R的过表达会减弱神经病理性疼痛的临床表现。涉及小胶质细胞和干扰素-γ释放的免疫应答似乎也参与CB2R介导的镇痛作用,但其中机制仍不清楚。进一步的研究发现,阻止内源性大麻素再摄取或用药理学方法抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH,一种花生四烯酸乙醇胺的降解酶)可在神经病理性疼痛模型中产生不耐药的镇痛作用,尽管这些结果与慢性炎性痛模型所得数据不太一致。
  
  相比之下,抑制单酰甘油脂肪酶(MAGL,花生四烯酸甘油酯的降解酶)可对神经病理性疼痛产生明显镇痛作用,进行反复用药后会产生耐药性和CB1R脱敏。因所有FAAH和MAGL的抑制剂都产生有限的大麻素效应,故临床前研究已经强调了利用内源性大麻素系统治疗神经病理性疼痛的好处,而且已经建立了新的治疗方法来获取更有效的镇痛,从而最大限度地减少CB1R受体激动剂的常见副作用。目前大多数的研究结果只是评价了与神经性疼痛相关的痛敏的变化,研究人员还需要在更多神经病理性疼痛模型中进行自发痛表现、睡眠障碍以及情绪和认知障碍方面的评价。
  
  4.大麻素在神经病理性疼痛治疗中的应用
  
  在过去的20年中,已发现有多种大麻素制剂对神经病理性疼痛起作用,包括口服屈大麻酚和大麻隆及通过口腔粘膜给药,吸入和汽化的形式。早期的综述报道说大麻素在对疼痛的控制上并不比可待因有效,因此不提倡对其广泛使用。然而,因为临床前期研究中受试者的数量是有限的,极少的随机临床试验进行了包含对几种不同疼痛的分析,并且在被分析的临床试验中,只有一个涉及到了神经病理性疼痛,所以建议更多的随机临床试验应对大麻素的镇痛功效进行评估。
  
  最近的系统综述也已经确定了大麻素具有适当的镇痛和改善睡眠的效用,并且无严重不良反应。此外,大麻素用于神经病理性疼痛治疗的唯一系统性综述也已发表。这项研究回顾了13个高品质的随机临床试验,并提出大麻素能够缓解对其他治疗方法无效的神经病理性疼痛患者的疼痛。最近的另一篇综述囊括了6项研究,其中包括325例参与大麻毒品marijuana治疗的神经病理性疼痛患者,结论认为可能有镇痛效果,但还存在一些副作用,如药物依赖、加速精神疾病的进展等,正因如此作者认为,新的研究需长期评估其治疗效果,并建立药品监管的最佳形式。
  
  最近的一项系统性综述分析了关于nabiximols(四氢大麻酚和大麻二酚的1:1混合物)口腔黏膜给药的9项临床试验,其结论是这个针对神经病理性疼痛的大麻素配方可以建议使用。在过去15年中涌现出了大量的关于大麻素的临床研究,新的设计、更大规模的研究、高剂量和给药途径的变化已经累积了大量证据以阐明大麻素有可能用作镇痛药。鉴于现有的资料,我们根据大麻素在神经病理性疼痛的不同给药方式分别介绍临床试验分析的结果:口服(主要是大麻隆和屈大麻酚),烟或汽化(大麻毒品marijuana),和口腔黏膜(四氢大麻酚和大麻二酚)。
  
  5.口服大麻素的临床试验
  
  主要的医用口服大麻素是ajulemic酸(CT3,四氢大麻酚与CB1R作用的主要代谢产物)、大麻二酚、屈大麻酚、左南曲朵、大麻隆和四氢大麻酚。有不少的证据支持将这些大麻素用于治疗慢性疼痛和痉挛。只有一项随机临床试验表明CT3可为不明病因的神经病理性疼痛患者减轻疼痛,而不会对中枢神经系统产生类大麻素的副作用,证明了其有效性。在3项随机临床试验中屈大麻酚被研究用于难治的神经病理性疼痛,在给定剂量的试验性研究中被认为没有效果。而在脊髓损伤的神经病理性疼痛患者中观察到适度的镇痛效果。
  
  据一项只有7名成人的三期临床试验报道屈大麻酚在交叉研究中并没有比安慰剂更有效,而大麻隆在神经病理性疼痛的用药经验很少。一项用大麻隆与双氢可待因比较的研究报告显示,大麻隆的药效和安全性均不佳。不过,这项研究由于患者中途退出及异常性疼痛和交感神经功能障碍在患者中所占比例过高而不受好评。一项有关糖尿病性神经病变的临床试验表明,与安慰剂相比大麻隆可缓解症状、改善睡眠及整体生活质量。
  
  6.大麻烟、汽化大麻的临床试验
  
  使用大麻的最传统的方式是吸食,因为这样使用的效果会更加迅速。然而,这种给药途径由于具有滥用的高风险以及对呼吸系统的副作用变得形势复杂。一些研究已经为吸食大麻在神经病理性疼痛的治疗效果提供了证据,如与人免疫缺陷病毒相关的神经病变、中枢和外周的神经性疼痛和创伤后或手术后神经病理性疼痛。它的镇痛作用明确,但是适度的,而不良反应频繁,但并不严重。这一药理特征使得欧洲神经学会联盟赞同这些大麻素在中枢神经性疼痛的二线使用。吸食大麻已被告劝仅在严重的神经病理性疼痛中使用,并不作为药物大麻素和其他镇痛药使用。
  
  7.口腔黏膜喷雾和大麻酚的临床试验
  
  递送大麻素的新方法已被开发,以提高生物利用度和不良反应最小化。最新的方式是将天然植物大麻素四氢大麻酚和大麻二酚1:1混合制成口腔黏膜喷雾(nabiximols,大麻酚,GW制药有限公司,索尔兹伯里,英国)的形式。该喷雾已结合安慰剂在神经病理性疼痛的几个临床试验中使用,并且它的有益效果已在多发性硬化症中枢性疼痛、臂丛神经撕脱、外周损伤和糖尿病性神经病变导致的神经病理性疼痛中被揭示。这种联合用药作为附加治疗也可以改善与神经病理性疼痛相关的多发性硬化对其他治疗的抵抗。与之相符,最近的一项荟萃分析的结论是这个针对神经病理性疼痛的大麻素配方可以建议使用。
  
  8.安全考量和利益风险比
  
  临床使用的大麻素的最重要的障碍之一是对它的安全性的担忧。即使其毒性明显低于其他毒品,但可能由于在娱乐场所这些化合物被使用,所以导致它的声誉受到影响。事实上,临床试验表明大麻素的不良反应的频率和次数比其他中枢性的镇痛药都要低,担忧最多的是大麻素长期使用的药物依赖。其他与心理健康有关的副作用包括去人性化、现实感丧失、非理性恐慌和偏执、无动机综合征和大麻戒断综合征,其中包括焦虑、烦躁、身体症状、食欲或体重下降。
  
  9.前景展望
  
  更有效使用大麻素的新策略包括选择性的以内源性的CB1R和CB2R为靶标,在特定组织抑制内源性大麻素的重吸收和代谢,提高大麻素-阿片类药物的协同作用以及通过改进方法提高大麻素有效到达靶位。由于口服大麻素的疗效适中和吸食大麻毒品的安全限制,四氢大麻酚和大麻二酚的混合喷雾制剂在人体的应用则更合适。大麻二酚的使用也开启了使用其他的植物大麻素治疗神经病理性疼痛的可能。这种联合用药的模式使大麻素给药更有效,成为更有前景的治疗方法。
[责任编辑]杜新忠
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