烟草属于尼古丁类植物，1828年Posselt和Reiman两人首先从烟草中分离出尼古丁(nicotina)即烟碱成分。烟碱作为一种烈性兴奋剂，已经成为当今社会影响最广泛的成瘾物质。烟草中的尼古丁及其他有害物质能导致多器官、多系统疾病，是危害人类健康的一大祸患，是全世界关注的人类公害。

　　l、尼古丁的生理作用

　　尼古丁是仅有的几种生物碱之一，是无色透明并具有挥发性的油状液体，与空气接触氧化后转变为棕褐色，并散发烟草所具有的特殊气味。尼古丁易溶于水，形成水溶性的盐，分子式为C10H14N2。当烟碱通过肺泡及颊黏膜进入血液循环并很快透过血脑屏障，其中约90％ 经肝脏代谢；由肺吸人的烟碱7 s后就可经心脏到达脑部，比静脉注射的速度还要快2倍。肝代谓}后的产物连同10％ 的烟碱原形从尿中排泄，排泄的速度有赖于尿液中的pH值，呈酸性时，有利于排泄；反之亦然。烟碱也可从乳汁分泌，乳汁含烟碱的浓度可达0．5 mg／L，从而影响到婴儿。烟碱的半衰期为3O～60 min。

　　尼古丁通过作用脑的尼古丁乙酰胆碱受体(nicotine acetyl—choline receptors，nAChRs)发挥生理及行为作用。nAChRsa4．y位于细胞膜上，尼古丁对其有较高的亲和性；可增加Na 、K 、Ca等阳离子通道，使阳离子内流，导致细胞的兴奋性增加。在外周，尼古丁受体分布在肌肉和自主神经末梢上，尼古丁对全部自主神经节具有特殊的作用，即小剂量兴奋和大剂量的抑制作用。烟碱对髓质的作用也有双相效应：小剂量可促进儿茶酚胺的分泌，导致周围血管的收缩，体温下降和血压升高；而较大剂量，阻止儿茶酚胺的释放。烟碱在中枢神经系统的兴奋作用较显著，表现为对皮层神经元的直接刺激所引起的警觉反应，但兴奋作用很快会被抑制作用所代替。因此对于某些焦虑情绪较突出的烟草滥用者，他们所追求的多是烟碱对中枢神经系统的抑制作用而不是兴奋作用。

　　2、吸烟心理依赖的脑功能性成像

　　吸烟依赖可能与心理依赖的奖赏通路有关。据近年来研究发现，许多成瘾物质之所以产生阳性奖赏行为，可能具备共同的多巴胺通路的激活现象。认为凡连续用阿片类、烟碱、苯丙胺、酒饮料、可卡因成瘾者皆可发现伏隔核多巴胺的释放，这一现象用微透析和其他技术证实。若在实验中用化学或手术的方法阻断这一多巴胺通路，可见觅药行为减轻。

　　给予实验动物以多巴胺拮抗性药物，可见觅药行为减少。有实验表明，奖赏期望激活的中心在纹状体腹侧，而奖赏结果激活的中心在额叶皮层的腹侧中部，提示奖赏期望和结果可能是不同的回路，存在沿多巴胺升高投影的轨迹。多巴胺的递质和受体主要位于中枢，包括三个部分：黑质一纹状体部分，中脑边缘系统部分和结节一漏斗部分。黑质一纹状体部分的多巴胺能神经元位于中脑黑质，其神经纤维投射到纹状体。脑内的多巴胺主要由黑质制造，沿黑质一纹状体投射分布，在纹状体贮存，其中以尾状核含量最多；中脑边缘系统部分的多巴胺能神经元位于中脑脚间核头端的背侧部分，其神经纤维投射到边缘前脑；结节一漏斗部分的多巴胺能神经元位于下丘脑弓状核，其神经纤维投射到正中隆起。在大脑半球内侧面皮层与脑干连接部和胼胝体旁的环周结构称为边缘叶，其内圈的环状结构包括海马、穹隆，为古皮层；较外圈的环状结构包括扣带回、海马回，为旧皮层。由于边缘叶在结构和功能上与大脑皮层的岛叶、颞极、眶回等以及皮层下的杏仁区、隔区、下丘脑、丘脑前核等密切相关．于是有人把边缘叶连同这些结构称为边缘系统。更有人因中脑中央灰质、被盖等与上述结构也有双向纤维联系，于是把这些中脑结构也包括进去，从而形成边缘前脑，边缘中脑的概念。后者指中脑的中央灰质、被盖的中央部和外侧部、脚间核等。

　　有人将动物反复进行自我刺激的脑区称为奖赏系统，而将引起回避的脑区叫惩罚系统。自我刺激是愉快和舒服的。现在知道奖赏系统从中脑腹侧的被盖区到伏隔核的多巴胺能通路可能最为重要，D2多巴胺能受体拮抗剂可减低自我刺激的频率，而D2多巴胺能受体激动剂增加自我刺激的频率，有关受体主要存在于伏隔核。

　　Martin—Solch等用PET研究显示，用钱奖赏执行识别任务时，吸烟和不吸烟者的额眶回皮质、枕叶皮质、扣带回、小脑和中脑有共同的激活；但非吸烟者还有纹状体等典型的多巴胺脑区的激活，提示吸烟者与非吸烟者对奖赏机制存在不同的激活模式。最近事件相关电位(ERPs)研究显示：吸烟者额中帽状区N300幅度在中性非吸烟暗示比吸烟暗示大，吸烟剥夺比非吸烟剥夺者大。吸烟者尤其在中顶区P3o0幅度吸烟暗示比非吸烟暗示大；吸烟剥夺对1)3o0没有影响。这些结果提示ERPs对吸烟者吸烟暗示反应较敏感。确认吸烟暗示N300受吸烟剥夺的调制，N300可能反映了吸烟者在需要状态时启动内部一个相关语义的网络。暗示反应可能激活吸烟者边缘中脑奖赏系统。在吸烟自我给予方面，视觉暗示的作用同尼古丁一样重要。Deborah等[ 用事件相关fMRI的方法，通过尼古丁剥夺，给予吸烟者吸烟相关图片、中性非吸烟图片和少见动物图片等视觉暗示，结果显示吸烟者观看吸烟图片与非吸烟图片比较，除了双侧额叶前部、顶叶皮质和梭形回等与视空注意相关的脑区激活外，还有边缘中脑，即多巴胺奖赏环路(右后杏仁核、海马后部、中脑被盖区腹侧和丘脑中央等)脑区的激活。非吸烟者在观看吸烟图片和非吸烟图片时，相关脑区的激活没有显著性差异，证实尼古丁剥夺的吸烟者，在给予吸烟暗示时激活奖赏和视空注意两个环路。吸烟暗示图片和少见动物图片一样能激活视空注意脑区，证实利用fMRI能反映吸烟生理和心理变化时脑的功能活动，可以逐步理解揭示吸烟的成瘾机制。Pochon等用钱作为奖赏机制让正常人执行n—back任务的fMRI研究显示与认知和奖赏相关脑区的激活。首先表现前额叶背外侧皮质(BA9／46)、额极外侧区(BA10)等工作记忆网络的激活，提示前额叶外侧区参与记忆组织、与任务的负荷有关。

　　边缘中脑等奖赏系统的激活，除与工作记忆处理脑区激活增强外，还增加一个激活区，即额极中部(BA10)，与认知处理无关，提出后者对监测认知处理的奖赏价值起特定的作用。另外发现在认知需要和增加奖赏时，额叶腹侧(BA11／47)信号减少，其失活可能是代表一种情感门控，目的是为了使执行水平更充分的表现，禁止有害情绪的影响。这些结果提示认知区皮质激活和减少与边缘叶和旁边缘叶等奖赏系统的激活在认知处理期间是一个动态的平衡，奖赏回路的启动使人感到舒服和愉悦，有助于工作记忆的提高。

　　实验中我们可以设置吸烟相关图片，用事件相关方法，梯度回波一回波平面成像(GE-EPI)采集数据，经SPM、Medx3.2、AFNI等国际通用标准脑功能成像软件处理分析；也可以用事件相关fMRI技术在给予不同含量尼古丁口香糖、喷剂或者贴剂后，观察脑区激活强度与剂量间的相关性；还可以对吸烟者和非吸烟者执行Wisconsin Cart Sorting Test(WC—sT)等认知任务，探讨吸烟行为对工作记忆和视空注意等脑功能的影响等等。

　　3、尼古丁神经药理作用的功能成像

　　Stein等l6 J为了了解尼古丁神经药理作用和在脑的激活位置，用fMRI实时成像技术，研究尼古丁在中枢神经系统中的反应。分时静脉注射三组剂量尼古丁(0．75，1．50与2．25 mg／70 kg体重)和生理盐水(对照组)，观察每次给予后在1 min内剂量上升、积聚时脑的激活模式。结果显示尼古丁表现阳性增强效应，行为参数的提高，包括冲动、强烈舒适感等与剂量相关。尼古丁诱发一些脑区的激活增强，包括脚间核、杏仁体、扣带回和额叶等，与剂量相关；这些脑区的激活与尼古丁的行为唤醒和行为增强是一致的，提示fMRI能显示尼古丁在人脑中的增强效应和依赖机制，从而有助于新的行为习惯的形成和帮助治疗尼古丁的依赖、提高戒烟成功率及其药物的开发等。Ernst等用PET研究工作记忆任务，执行[2-back task(2BT)]测试，研究服用安慰胶和4 mg尼古丁El香糖烟民和戒烟者。在服用安慰胶的条件下，戒烟者脑区激活以左半球为主；而烟民脑区激活发生在右半球。当给予尼古丁后，在吸烟组激活减少，而在戒烟组激活增加。尼古丁依赖功能激活一侧化现象提示慢性尼古丁暴露或尼古丁戒断影响执行记忆任务时的认知战略，而且尼古丁给予后吸烟者激活缺乏，可能反映了尼古丁受体的一定耐受性。为了研究与尼古丁相关的认知效果，有研究对健康非吸烟者男性在分别给予尼古丁(12 g／kg体重)和生理盐水后用n—back任务检测其行为表现和脑激活区的BOLD响应。尼古丁组与安慰剂组比较，在所有的激活状态下认识的准确性提高(2％ ～11％)，并与任务负荷相关。激活区包括顶额叶间的神经网络，前扣带回、额上皮层及顶上小叶的激活增强。另外的激活区还包括在所有的工作状态下中脑被盖和海马旁回的激活，在休息期间，小脑近枕叶的内侧激活，认为神经元的激活与在线任务相关。在人类，尼古丁引起注意增强和工作记忆的提高，可能是注意和觉醒系统激活的作用。

　　局部脑血流量(rCBF)是脑激活的一个指标，可用于吸烟的研究。静脉注射尼古丁[1一methyl一2一(3一pyridy1])pyrrolidine后执行心理测试任务，发现尼古丁引起前扣带回皮质和小脑rCBF减少，枕叶rCBF增加，这些变化在吸烟者和非吸烟者间有相似的特点和幅度。Lawrence等。 在神经心理活动和神经成像文献中提出右前额叶和顶叶皮质参与视空注意的处理。尼古丁在处理选择性注意时效应最大，并且右侧额叶、顶叶是维持物体选择注意调制的神经解剖位置，额一顶 丘脑网络与注意维持有关。Zubieta等“用H2O PET研究成瘾烟民鼻喷尼古丁引起rCBF变化的效应，结果显示尼古丁能减少左侧前颞叶皮质和右杏仁体的rCBF，而右侧前丘脑rCBF增加；在剥夺吸烟的烟民，尼古丁会诱导全脑血流呈现不同的反应，如在丘脑一个尼古丁受体丰富的区域，观察到rCBF的增加，而在边缘叶和边缘旁叶(杏仁体、前颞叶皮质)rCBF减少，这可能与尼古丁耐受性相联系。有用Xe．CT研究报道：禁烟15 h受试者吸烟2只15 min后用Xe CT—CBF方法测量，主要额叶、海马、丘脑和尾状核rCBF增加，rCBF在顶叶、颞叶、枕叶、壳核、岛叶、脑干和小脑没有变化。CBF在额叶和边缘系统增加可能是尼古丁诱导该区神经元的激活。

　　边缘中脑皮质多巴胺系统被认为影响学习、记忆或情感，是尼古丁效应作用的目标之一。在全脑rCBF减少是由于血管收缩或继发于系统性低血压。

　　4、吸烟与认知效应

　　动物实验研究认知效应显示，在急性和慢性吸烟依赖，尼古丁和尼古丁配体最可靠的是提高注意和工作记忆的表现，选择尼古丁激动剂二甲氨基乙醇地棘蛙素同样也能提高其表现。认为条件反射和学习作用可能在药物成瘾和复发中起主要作用；吸烟暗示可能是尼古丁成瘾渴望和复发强有力的因素，甚至在戒烟后相当长的时期也是这样。前额叶和边缘系统的表达，显示与暗示及自然奖赏有关。这些结果支持成瘾药物在脑的一定区域引起长期的神经适应性假设，对正常的学习和记忆有阳性作用，激活记忆环路可能导致重吸烟 。前额叶背外侧回和前扣带回是特异性的与注意任务和记忆内容相关，而顶叶被认为在短期的存储中至关重要。

　　尼古丁引起BOLD反应范围增大比信号强度的增加更明显，可能尼古丁引起血液动力学的变化，与皮层接受较大的流入信号是一致的；也可能尼古丁增加了在任务激活区域邻近神经元的激活。

　　吸烟尼古丁在注意力、认知和情绪方面可能起积极的效果。相反尼古丁禁用可能被描述为不舒适的心理效应：如注意力不集中，容易激怒等。提出尼古丁给予的效果可能作用有关注意力和情绪的重要脑区。吸烟产生觉醒的增加和压力减少，这种生理和心理变化是不相容的，与多种因素有关，尤其是与尼古丁的剥夺程度有关。由于吸烟可使吸烟期间形成的激惹释放，而获得放松的感觉。这样，戒烟引起情绪的反应，使戒烟者遭受的压力较非吸烟者多；戒烟者为了情绪的正常化，为了减少压力而停止戒烟。这可解释为什么尼古丁如此成瘾，显示出尼古丁的兴奋特性。

　　但Park等研究表明空问工作记忆通过任务延长反应来评估，延长反应表现与相关前额叶背外侧皮质整合有关。

　　烟民尼古丁可引起空间工作注意损伤，但空间选择注意没有损伤，这些结果提示尼古丁可能损伤前额叶背外侧皮质的功能，因此，可以通过空间工作记忆任务来评价烟民的功能损伤，而不是来自于空间选择注意。有学者让吸烟受试者在实验室里随意吸烟，同时分别给他们静脉滴注不同剂量的尼古丁或生理盐水，结果发现，每小时滴注4 mg尼古丁的受试者的吸烟量比滴注生理盐水的受试者少60％ ，表明吸烟的欲望和行为是通过人体血液的尼古丁含量来调节。尼古丁在烟草中的含量0．5％ ～8％ ，主要经呼吸道黏膜吸收。长期吸烟者体内的尼古丁维持在一个恒定水平，机体已适应了这种状态。因此，一旦停止吸烟，体内的尼古丁水平便会下降，吸烟者会感到种种不适。吸烟使血压上升，呼吸兴奋，心率加快，每个吸烟者的主观感觉舒适与放松，其实是尼古丁刺激了体内肾上腺素的分泌，而。肾上腺素能明显增加人体的应激能力，从而使人适应外界刺激的能力提高，导致主观上的轻松感。有实验表明吸烟者工作记忆的表现比不吸烟者差；在急性或慢性尼古丁暴露者的逻辑推理任务表现欠佳。提示尼古丁可能影响吸烟者注意力的集中，在一些认知领域如工作记忆改变可能是烟民长期受尼古丁作用的结果。尼古丁主要是提高注意强度特征，而不是提高选择性的特征。有研究表明不吸烟和戒烟组速度性测试不同，非速度性测试没有不同，这一结果提示现在吸烟剩余效应对速度性认知能力产生消极的影响。ERP研究显示，吸烟者吸烟P3o0显示增强，提示尼古丁明显影响记忆相关概念和运动方面的工作记忆。尼古丁记忆效果的增加与胆碱能系统功能作用是一致的，支持“适宜有效的信息处理”。

　　总之，尼古丁成瘾是一非常复杂的过程，涉及到生理学、心理学、行为和文化因素等。我们知道如果尼古丁成瘾的烟民在被剥夺尼古丁时，注意和认知能力可能受损，如果给予这些人吸烟或尼古丁时这些功能可能会恢复。长期暴露在尼古丁下与急性效应的慢性耐受相关，这种适应性也可能导致对烟草依赖。

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