大麻类植物是最早被人类认识的成瘾性植物之一，大麻植物中最广泛被滥用的品种是印度大麻(Cannabis satirva)，其制品一般称为marijuana。大麻含有多种活性成分，其中以△9-四氢大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol，△9-THC)为主。1968年RogerPertwee最早开始对大麻作用机制进行研究，并于90年代提出大麻素受体的概念。1992,年以色列的Raphael研究室首次从猪脑中提取出一种内源性大麻素样物质：N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine)，随后又从大鼠脑中分离出了2-花生四烯酸甘油(2-AG)，二者具有与THC极为相似的三维结构，从而提出内源性大麻素样物质的理论，进一步又论证了体内与之结合的大麻素受体的存在，并认为大麻所引起的许多生理和药理现象都与大麻受体相关。目前大麻素受体的研究已经成为药理学界研究的热点问题之一。本文基于现有的研究报道就内源性大麻素样物质与其受体的作用机制作一综述，以期清楚认识内源性大麻素样物质及其受体在中枢神经系统中的生理学和药理学意义。
1. 内源性大麻素样物质的合成与代谢调节
　　内源性大麻素样物质(2-AG、anandamide)在脑中都有选择性和有效性的合成通路，其合成通路是由I型代谢性谷氨酸(mGlu)受体和Ca2+激活而启动的。内源性大麻素样物质可能是由突触后神经元上的胞体和树突释放。当突触后神经元兴奋时，mGlu受体兴奋，细胞膜去极化，Ca2+内流，二者作用于细胞膜上的脂质前体，激活磷脂酶c，产生甘油二酯，然后被甘油二酯脂肪酶裂解，产生2-AG；如果二者作用于细胞膜上的磷脂，则激活酰基转移酶裂解为N-花生四烯酸磷脂酰乙醇胺，再被磷酸二酯酶裂解，产生anandamide。2-AG与anandamide释放到突触间隙后作用于突触前膜上的相应受体产生作用，而释放到突触间隙中的多余内源性大麻素样物质被其它的神经元或胶质细胞上特殊转运蛋白重摄取而清除。已证明这种转运蛋白的拮抗剂-AM404可显著增加血液中anandamide的水平。在海马的脑片上，AM404也可明显增加anandamide的含量。同时释放到突触间隙中的anandamide还可被脂肪酸氨基水解酶(FAAH)水解而失活。FAAH敲除的小鼠，脑内anandamine水平显著提高，提示MAHH的水平有助于调节内源性大麻样物质的含量。
2 大麻素受体的信号传导机制
　　近些年来本领域研究的一个重要成果是发现体内两种大麻素受体的存在：CBl受体和CB2受体。基因克隆研究发现这两种受体有44％的氨基酸序列同源。人类与大鼠的CB1受体氨基酸序列有97．3％同源，分子量大约为52800左右。CB1、CB2受体都是G蛋白耦联受体。CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，脑内CB1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA锥体细胞层，小脑和大脑皮层。CB1受体的这种分布可能与大麻素对记忆、认知、运动控制的调节有关。而CB2受体主要分布于外周，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等，它的这种分布则可能与大麻素免疫抑制作用有关。
　　脑内的2-AG的含量至少是anandamine的50倍，表明2-AG作为主要内源性大麻素样物质发挥生理性作用。2-AG也是中枢神经系统中CB1受体的主要内源性配体，在CB1受体上有特殊的结合位点。如前所述，内源性大麻素样物质在脑内作为一种逆向性神经递质起作用，从突触后神经元释放后作用于突触前膜CB1受体上。当CB1受体激活后经G蛋白转导，抑制腺苷酸环化酶(AC)，使cAMP含量减少，再进一步抑制了依赖于cAMP的蛋白激酶(PKA)。PKA抑制后则兴奋了外向性K+流，同时CB1受体还与N、Q／P型电压依赖性Ca通道相耦联，抑制了N和Q／P型电压依赖式Ca2+通道，使Ca2+内流减少，进而使突触前膜神经元内神经递质释放减少，如γ-氨基丁酸(GABA)或谷氨酸，最后影响突触后膜分别产生兴奋性或抑制性作用。内源性大麻素样物质的这种作用已经被△9-THC和一些合成的CB1受体激动剂所模拟。还有的学者提出大麻素也可以抑制Na+通道，使Na+内流减少。而外周的CB2受体激活时也通过抑制AC和N型Cam通道起作用。
3 大麻素的镇痛作用
　　天然的大麻素及其合成品在急、慢性疼痛的动物模型中具有明显的镇痛作用。△9-THC、anandamide、CB1受体激动剂CP-55490都能明显提高动物的痛阈，并且这种镇痛作用可被CB1受体拮抗剂Sk41716A所拮抗。电刺激大鼠中脑导水管灰质(PAG)所引起的镇痛作用可被SRl41716A所阻断，皮下注射福尔马林所引起的疼痛可引起PAG细胞外大麻素样物质水平的提高，鞘内注射SRl41716A也可增加疼痛敏感性，提示大麻素引起的镇痛作用是通过CB1受体介导的，即CB1受体激活后可减轻疼痛，抑制则增强疼痛敏感性。基于上述观点，有的学者提出利用CBl受体基因敲除的模型来模拟一种超敏疼痛的状态。然而，尽管对大麻素镇痛已进行了大量研究，但是在吸食大麻的临床研究中却产生了不同的结果：有的学者提出大麻素可作为癌症疼痛和术后剧痛的有效镇痛剂，而有的学者却发现大麻素对于疼痛不仅无任何作用甚至还增强了疼痛的敏感性。这种矛盾现象的机制还不清楚，有人认为可能与不同人群对于大麻的敏感度和情绪有关。
　　由于阿片类药物和大麻素有着几种相似的病理学效应，如镇痛作用、躯体和精神依赖性等，因此，近些年来对于二者之间的功能联系进行了研究，以期探讨出两者的联合应用是否对于急、慢性疼痛治疗具有意义。脑室和鞘内注射小剂量△9-THC或CP-55490可增强吗啡在大鼠热辐射刺激实验中产生甩尾反应的潜伏期和镇痛能力，同时这种作用可被CB1受体拮抗剂SR141716A，阿片受体拮抗剂纳洛酮所阻断。这表明大麻增强吗啡镇痛作用可能是通过CB1受体或者是通过激活阿片受体而引起的。Ledent等人在CB1受体基因敲除的小鼠模型上发现，吗啡在热板实验中的镇痛作用和长期应用吗啡引起的药物依赖性与野生型小鼠有明显不同。总之，大麻素引起的镇痛作用是直接激活CB1受体或者是通过其它一些机制激活CB1受体而起作用的。有研究表明，大麻素在激活CBl受体和部分的阿片受体时不产生阿片样的躯体依赖症状，而具有明显的镇痛作用，因此具有极大的临床潜在应用价值。
4 大麻素与奖赏效应的关系
　　在药物的精神依赖性形成中，奖赏效应是其重要的药理学基础。中脑—边缘多巴胺系统是药物奖赏效应产生的神经解剖学基础。大麻中的化学成分能够增加中脑边缘多巴胺系统的神经传递。因此，目前认为内源性大麻素所起的药理作用与多巴胺能和阿片能神经传递密切相关。在研究大麻素与阿片类药物依赖性时发现两者之间具有明显的相关性，大鼠长期应用大麻提取物或△9-THC后，注射纳洛酮可引起大鼠产生类阿片样的戒断症状，而anandamide可减弱纳洛酮引起的戒断症状；SRl41716A也可使吗啡依赖大鼠产生戒断症状。更进一步的实验证明，长期应用吗啡的大鼠可见到脑内CB1受体密度的增加。在CB1受体敲除的小鼠模型中，吗啡依赖戒断时的症状明显改善，从而推断内源性大麻素系统激活的神经通路涉及吗啡所引起的依赖性。已有研究表明，阿片类约物依赖性形成时大脑伏隔核内的DA含量明显升高，而应用大麻也可引起伏隔核内DA含量的增加。在CB1受体敲除小鼠中，长期应用吗啡后伏隔核内未见DA含量的增加。这些结果表明，CB1受体与阿片受体在精神依赖性形成上具有相互作用。
　　滥用性药物在动物身上都可出现自身给药行为。但是大量研究表明，大麻和其它CB1受体激动剂不能或仅引起微弱自身给药行为。例如，Pickens等在猴子身上观察到，仅仅在动物应用盐酸苯环已哌啶后才能出现大麻的自身给药行为 Deneau等观察到只有在大麻产生躯体依赖性时才有大麻的自身给药行为；而Takahashi等人报道，只有在长期应用大麻或△9-THC的大鼠的体重控制在正常自由饲养的大鼠的80％时，才出现大鼠自身给药行为。上述研究表明，尽管大麻是常见的滥用药物之一，但它产生躯体或精神依赖性的效能可能会低于阿片类药物。
5 内源性大麻素样物质与其他神经递质系统的相互作用
　　内源性大麻素样物质与GASA、谷氨酸相互作用而调节GABA、谷氨酸的释放。已证明在海马，CB1受体与GABA位于同一突触前神经元中而直接抑制GABA的释放。CB1受体激动剂WIN552122可减少突触前GABA的释放，进而改善海马内由GABA释放增加所引起的记忆功能缺陷，提示海马部位的内源性大麻样物质主要是调节GABA的释放。纹状体—黑质内GABA能神经元上CB1受体的激活也可抑制GABA的释放与重摄取。在大鼠纹状体脑片中，WIN552122抑制皮层—纹状体的谷氨酸能突触传递，而CBl受体拮抗剂SRl41716使这种作用消失。同时应用膜片钳技术证实CBl受体的激活还可以抑制纹状体内的谷氨酸释放，表明内源性大麻素样物质可以调节纹状体的功能，进而提示作用于CB1受体的药物可以作为一种潜在的药物治疗基底神经节疾病如Parkinson’s disease、Huntington disease。在海马部位SRl41716也能阻断mGlu受体的激活而减少内源性大麻样物质的产生。在CB1受体基因敲除的小鼠，mGlu受体激活后不能引起脑内GABA的释放，这表明内源性大麻素样物质是通过CB1受体而调节GABA和谷氨酸的释放。
6 展望
　　由于大麻素受体在脑内的广泛分布并同时参与多种功能的调节，因此通过激活CB1受体而起作用的药物在治疗某一种疾病时不可避免地会出现其它副作用。研究选择性更高、更有效地作用于大麻素受体，同时减少副作用的药物是目前国内外学者们的研究热点。其中一点就是人们正试图通过调节内源性大麻样物质的代谢(如释放或水解酶类活性)来影响不同组织结构中内源性大麻样物质的释放，进而提高其作用选择性。另外，由于逆向突触传递作用是内源性大麻素的主要信号传导模式，进一步研究内源性大麻素样物质与CB1受体相结合后对中枢神经系统内其它神经递质的调节也会为了解大麻素与其受体的药理学作用机制提供有价值的线索。