这种组合方法会产生许多问题，在接下来的几年中值得关注。首先，虽然这项研究是阳性的，但一项针对难治性抑郁症(STRIDE-1)的试验（其中该组合与安非他酮进行了比较）在6周时未能分离，尽管在第1周和第2周观察到分离。因此，对于在难治性抑郁症人群中使用该组合的预期兴奋需要缓和，直到获得进一步的临床经验并完成对难治性抑郁症患者的更多研究。如果没有这些额外的数据，不太可能很快就会有FDA批准的对难治性抑郁症的疗效声明可以指导从业者。

　　

　　另一个问题与长期使用的潜在滥用责任有关，特别是在弱势群体中。Tabuteau等人。引用一项未发表的研究，该研究报告了在未观察到问题的重度抑郁症中使用右美沙芬-安非他酮组合1年；然而，该研究的细节尚不清楚。此外，没有研究高危人群，因此需要更多数据来评估有药物滥用史的患者是否有滥用联合治疗的风险，或者他们是否可能有优先反应。最近一项使用头发毒理学分析的瑞士研究报告说，大约10%的阿片类药物成瘾者使用右美沙芬。此外，最近的一项动物研究指出，给予高阿片类药物使用大鼠的右美沙芬-安非他酮组合导致动物减少阿片类药物的消耗。这可能是该组合作为阿片类药物使用障碍的潜在治疗方法的一个优点，或者它可能表明有成瘾史的个人可能会承担潜在的责任，他们可能容易滥用该组合。在特定人群中需要更多数据来解决这个问题。

　　

　　整体抗抑郁方法背后的科学很大程度上依赖于右美沙芬作为NMDA拮抗剂和sigma-1受体激动剂（它还具有去甲肾上腺素和血清素再摄取阻断特性）。如上所述，当右美沙芬与安非他酮联合使用时，血浆浓度较高，而在不使用时，血液浓度较低。然而，当药物在肝脏中快速代谢时，会形成去甲基化代谢物，并被认为具有快速解离作用。事实上，右美沙芬止咳糖浆被成瘾者使用，并且长期被青少年滥用。关于右美沙芬代谢物与安非他酮一起给药时最终分解和活性会发生什么，我们真正了解多少？人们可以设想代谢物随着时间的推移而积累，这可能导致一些滥用或戒断的可能性。这些可能性需要随着时间的推移在患者身上进行研究。还需要对处于特定风险的个人进行滥用责任研究。安非他酮-奎尼丁组合没有被证明有问题，这有点令人放心，但右美沙芬-安非他酮组合需要更多经验。

　　

　　安非他酮210毫克/天是在重度抑郁症单药治疗或与另一种抗抑郁药联合治疗难治性抑郁症患者常用的剂量范围内，尽管它不是批准用于治疗重度抑郁症的最大剂量。与安慰剂相比，FDA批准抗抑郁药通常需要显着更高的疗效，但优于已批准的抗抑郁药是可以接受的。这项研究和迄今为止提出的研究尚未将组合与单独的右美沙芬进行比较。基本原理是，仅右美沙芬代谢如此迅速，以至于达到的血液水平微乎其微，并不特别相关。然而，这些研究将有助于回答安非他酮是否通过改变药物代谢或作为两种潜在抗抑郁药的组合来增强抗抑郁作用的问题。长期以来，将组合药物与其单个成分进行比较一直是FDA评估组合化合物的方法，但这里没有这样做，可能是因为右美沙芬不被认为是一种抗抑郁药。但我们确定吗？我们是否知道活性代谢物右啡烷本身不是抗抑郁药？在文献中，人类对照研究的方式似乎很少（但这里没有这样做，也许是因为右美沙芬不被认为是一种抗抑郁药。但我们确定吗？我们是否知道活性代谢物右啡烷本身不是抗抑郁药？在文献中，人类对照研究的方式似乎很少（但这里没有这样做，也许是因为右美沙芬不被认为是一种抗抑郁药。但我们确定吗？我们是否知道活性代谢物右啡烷本身不是抗抑郁药？在文献中，人类对照研究的方式似乎很少.相比之下，有大量关于右美沙芬滥用的文献。从这个角度来看，该化合物的开发存在差距，需要在不久的将来解决，以评估使用该组合的基本原理。

　　

　　NMDA拮抗作用一直是最近氯胺酮和相关化合物的抗抑郁药物开发的焦点，但它的重点一直是一个相当大的争论和关注的领域，即该作用机制实际上对抗抑郁疗效的重要性。我认为NMDA拮抗作用可能不是氯胺酮快速抗抑郁作用的关键因素，但mu-阿片样物质激动或内源性阿片样物质释放可能更好地解释它。我和我的同事证明，纳曲酮在双盲条件下阻断了氯胺酮的抗抑郁作用，但并未阻断其分离症状。这一发现现已得到几份临床前报告的支持。最近，美国国家药物滥用研究所的研究人员的一份报告表明，艾氯胺酮与NMDA受体的微摩尔结合与mu-阿片受体相似。在该啮齿动物研究中，μ-阿片类药物阻滞剂（纳曲酮和纳洛酮）阻断了艾氯胺酮的行为影响。此外，在该研究中，啮齿动物自我给药的艾氯胺酮多于R-氯胺酮。这些结果，再加上我们在人类中的结果，应该让我们对许多NMDA拮抗剂的安全性有所犹豫。事实上，氯胺酮是高度滥用的。此外，我们最近看到了关于d-美沙酮的非常快速和短期的抗抑郁作用的报告，据说是一种更安全且不易滥用的美沙酮。但是迄今为止的数据对于该药剂的安全性并不完全令人信服（正如Nemeroff在社论中很好地讨论的那样），并且不清楚是否存在与更长时间使用相关的问题。希望这些问题不会成为右美沙芬-安非他酮组合的问题。

　　

　　阿片类药物可能与NMDA拮抗剂一起发挥作用的地方在于反应速度快。与氯胺酮、艾氯胺酮和d-美沙酮，我们看到与右美沙芬-安非他酮组合所见的效果不同的非常快速的效果，在这项研究中，在2周时观察到与单独的安非他酮分离，这表明了不同的作用机制。我们需要更好地了解NMDA受体如何与阿片受体和内源性阿片释放相互作用，以掌握该领域的安全药物开发。使用纳曲酮来尝试阻断右美沙芬-安非他酮组合的抗抑郁作用将是探讨这个问题的一种方法。一些NMDA受体调节剂也对mu-阿片受体和/或释放产生影响并不一定是坏事，但该领域需要有关潜在风险的答案，以平衡个体患者的潜在益处。最后，Tabuteau等人的这份报告是开发口服抗抑郁药的进步，这些口服抗抑郁药相对快速有效并且具有通过NMDA拮抗作用的推定作用机制。

　　

 

　　目的：改变的谷氨酸能神经传递与重度抑郁症的发病机制有关。AXS-05（右美沙芬-安非他酮）是一种口服NMDA受体拮抗剂和sigma-1受体激动剂，它利用CYP2D6的抑制作用来增加其生物利用度。该2期试验评估了右美沙芬-安非他酮治疗重度抑郁症的疗效和安全性。

　　

　　方法：这项随机、双盲、多中心、平行组试验在18-65岁诊断为中度或更严重的重度抑郁症的患者中评估了右美沙芬-安非他酮与活性比较剂缓释安非他酮的疗效。患者被随机分配接受右美沙芬-安非他酮（45mg/105mg片剂）或安非他酮（105mg片剂），前3天每天一次，之后每天两次，共6周。主要终点是对Montgomery-Åsberg抑郁评定量表(MADRS)评分（第1-6周从基线变化的平均值）的总体治疗效果，在所有随机患者中进行评估，这些患者的诊断和严重程度已由独立评估员确认并接受了至少一剂研究药物并进行了至少一项基线后评估。

　　

　　结果：在随机分组的97名患者中，有17名没有根据独立评估得到确诊和严重程度，导致疗效人群中有80名患者（右美沙芬-安非他酮，N=43；安非他酮，N=37）。与安非他酮相比，右美沙芬-安非他酮在第1-6周内MDRS评分相对于基线的平均变化（整体治疗效果）显着大于安非他酮（-13.7分对-8.8分；最小二乘均值差=-4.9；95%CI=−3.1，−6.8）。在第2周和之后的每个时间点，右美沙芬-安非他酮的MADRS评分变化显着大于安非他酮（第6周：-17.3对-12.1分；最小二乘均值差=-5.2，95%CI=-1.1，-9.3)。在第2周和之后的每个时间点，右美沙芬-安非他酮的缓解率显着更高（第6周：46.5%对16.2%；最小二乘均值差=30.3%,95%CI=11.2,49.4)。第6周时，右美沙芬-安非他酮的缓解率（MADRS评分比基线降低50%以上）为60.5%，安非他酮为40.5%（最小二乘均数差=19.9%，95%CI=-1.6,41）。大多数次要结果有利于右美沙芬-安非他酮。右美沙芬-安非他酮最常见的不良事件是头晕、恶心、口干、食欲下降和焦虑。右美沙芬-安非他酮与拟精神病作用、体重增加或性功能障碍无关。右美沙芬-安非他酮最常见的不良事件是头晕、恶心、口干、食欲下降和焦虑。右美沙芬-安非他酮与拟精神病作用、体重增加或性功能障碍无关。右美沙芬-安非他酮最常见的不良事件是头晕、恶心、口干、食欲下降和焦虑。右美沙芬-安非他酮与拟精神病作用、体重增加或性功能障碍无关。

　　

　　结论：在重度抑郁症患者中，与安非他酮相比，右美沙芬-安非他酮(AXS-05)显着改善了抑郁症状，并且通常耐受性良好。