在美国，估计有11％的成年人患有慢性疼痛。长期使用阿片类药物的美国人口比例为3-4％。在1999年至2014年期间，美国有超过165000人死于阿片类药物的过量使用，2013年，约有190万人滥用或依赖处方阿片类药物。通过以下途径解决这一阿片类药物公共卫生危机：国家和国家行动。在2016年，疾病控制中心发布了在慢性疼痛情况下开处方阿片类药物的指南，以对医生进行安全的阿片类药物治疗实践教育。国家机构还监管阿片类药物处方，以减少潜在的不良事件。

　　

　　除了与处方阿片类药物相关的滥用，过量和依赖性的风险外，这些药物还充分确定了许多不良反应。阿片类药物引起的肠功能障碍是服用阿片类药物的患者中一项经过充分研究的副作用。最常见的肠相关的不良作用报道为便秘;但是，使用阿片类药物的患者常见许多上消化道症状（例如，恶心，呕吐，消化不良，吞咽困难和反流）。关于阿片类药物如何影响食管功能的数据仍然有限。在这篇综述中，我们评估了关于阿片类药物引起的食管功能障碍（OIED）的现有文献，并讨论了病理生理机制，诊断和对治疗的建议。

　　

　　20世纪初，德国药理学家保罗特伦德伦伯格（PaulTrendelenburg）首次阐明了吗啡会抑制肠道的蠕动反射。到1970年代，Kosterlitz等人。从脑组织中分离出脑啡肽并将其定义为内源性阿片受体激动剂。随后的研究确定脑啡肽与肠神经系统中的受体相互作用，以调节胃肠道的蠕动和分泌。最终，在肠神经系统中鉴定出三种阿片受体：μ，κ和δ。临床上用于疼痛控制的阿片类药物优先作用于μ受体。外周类鸦片受体位于人胃，小肠和结肠的粘膜下层和肌间神经丛神经元中。它们在食道中的确切位置仍然未知。这些是G蛋白偶联受体，在中枢神经系统中发挥作用，以调节疼痛感，呼吸和依赖性，在外周神经系统中调节肠的蠕动和分泌。

　　

　　1980年，发现哺乳动物的食管肌层粘膜和外部平滑肌层神经丛具有脑啡肽样免疫反应。脑啡肽抑制电刺激引起的食道收缩，纳洛酮阻止了这种作用，这表明脑啡肽神经是食管运动调节的一部分。1988年法国的一项研究发现，对10名健康志愿者施用乙酰丙酮（一种防止内源性脑啡肽酶降解的药物），可显着抑制常规测压法降低食管括约肌（LES）的松弛，表明内源性脑啡肽是生理学的一部分LES在人类中的放松。

　　

　　

　　要了解阿片类药物如何改变食道运动功能，总结正常的食道功能很重要。大量研究有助于阐明组织食道蠕动并控制LES行为的机制。颈食管的横纹肌和胸食管的平滑肌受到不同的神经支配。条纹状食道短段的主要蠕动是通过脑干歧义核中的下部运动神经元来集中控制的。相反，食道较长平滑肌部分的原发蠕动是通过中央调节和周围神经支配来控制的。平滑肌的兴奋性途径包括迷走神经节前神经元，这些神经节后神经节后神经元释放乙酰胆碱和P物质。主蠕动的特征在于以有组织的方式继续进行aborally食管收缩的序列，需要收缩潜伏期逐渐从近端到远端食管增加。这种增加的潜伏期由食道中的激活模式以及抑制性信号和兴奋性信号的区域梯度确定。LES是一个高压区域，在静止状态下在声音上是封闭的。吞咽期间，为了使摄入的物质进入胃，LES必须放松和打开，这也由抑制性和兴奋性信号介导，类似于原发性蠕动。

　　

　　关于阿片类药物如何改变食管运动性以引起OIED的病理生理机制的数据仍然有限。OIED的拟议机制是，长期使用阿片类药物会干扰控制食道运动性的抑制信号，从而导致不受控制的兴奋性刺激。这继而导致异常的食道运动功能，其中可能包括食管体内的剧烈，快速或同时收缩，以及LES的松弛受损。这些异常在食管测压研究中表现为远端食管痉挛（DES），门失弛缓症III型，食管胃交界处阻塞（EGJOO）以及可能的手提钻食管（一种过度收缩性蠕动）。如下一节所述，在阿片类药物引起的食管功能障碍中见到的食管运动障碍的高分辨率测压实例。（a）食管胃交界处流出障碍，其特征是食管胃交界处舒张受损，蠕动得以保留；（b）食管远端痉挛并有过早收缩，但食管胃交界处正常；（c）食管胃交界处舒张受损和食管体内痉挛性收缩所致的III门失弛缓症；（d）以蠕动为特征并具有增加的收缩活力的手提钻食道。

　　

　　最早的人体研究已经完成，以确定阿片类药物在人食道中的生理作用是否与动物模型中的相似（表1）。评估临床阿片类药物对食管运动性影响的第一批研究相互矛盾。1985年，Dowlatshahi等人。测量了皮下注射吗啡硫酸盐的10名健康成年人与5名接受生理盐水的成年人相比的LES的基础压力和LES松弛以及食管远端蠕动。吗啡在注射后30分钟内最大程度地增加LES压力，并显着降低LES松弛。蠕动波的振幅也增加了，但没有统计学意义。相比之下，米塔尔（Mittal）等人1986年的一项研究。发现通过向10名健康个体静脉内注射吗啡推注，LES括约肌压力降低。这些不同的结果可能是由于对食道中受体的内源性和外源性阿片样物质作用之外，对食道功能的中央和周边控制的复杂性所致。吗啡主要作用于μ阿片受体，而内源性阿片（包括脑啡肽）对δ阿片受体具有更强的作用。

　　

　　通过评估阿片拮抗剂在食道中的作用，做了进一步的研究以了解阿片途径。1987年的一项双盲交叉研究评估了纳洛酮（主要作用于μ受体的阿片类拮抗剂）对内源性阿片样物质产生和食道运动性的影响。12名无症状健康志愿者随机接受纳洛酮推注，然后连续输注纳洛酮和等体积的生理盐水。使用传统的食管测压法，该研究表明纳洛酮可增加LES压力，但吞咽引起的LES舒张完全，并且食管体收缩幅度没有变化。在另一项研究中，Penagini等。研究了八名采用常规测压法的健康成人，分别静脉注射吗啡（100μg/kg），然后静脉注射纳洛酮（80μg/kg）。吗啡单次吞咽后会严重损害LES的放松，纳洛酮逆转了这种作用。从2015年开始，一项更近期的双盲，随机，交叉试验用纳洛酮，瑞芬太尼（阿片类药物）或盐水再瑞芬太尼治疗了14名健康志愿者。瑞芬太尼可减少吞咽引起的LES松弛并减少远端收缩潜伏期；但是，纳洛酮并未逆转这些影响，据推测是由于纳洛酮剂量不足所致。

　　

　　上面概述的所有研究都为了解急性阿片类药物如何影响食管运动功能提供了见识。Kraichely等是第一个通过常规测压法记录长期使用阿片类药物对食管动力的影响的药物。他们的2010年出版物是对15例服用慢性阿片类药物的吞咽困难患者的回顾性回顾。15例患者中有12例具有至少30％的非蠕动性收缩所定义的运动异常。他们记录的异常包括高振幅收缩和不完全的LES松弛。对三名患者完成的阿片类药物的后续测压显示LES松弛正常。

　　

　　在2015年发表的一项更大的研究中，我们的小组通过高分辨率测压（HRM）评估了长期使用阿片类药物的使用者。我们发现，食管胃交界处阻塞（EGJOO，用于描述在食管体内有蠕动的患者的LES松弛受损的较新术语），门失弛缓症III型和DES在121名长期使用阿片类药物的使用者中更为常见（≥3个月）与100个非使用者进行比较。还观察到阿片类药物使用者使用手提锤食道频率更高的趋势。此外，在长期使用阿片类药物的人中，与至少使用阿片类药物至少24小时的人相比，在进行HRM后24小时内服用阿片类药物的人中EGJOO和III型门失弛缓症更为常见。这项庞大的研究增加了阿片类药物导致食管体内痉挛性收缩和EGJ松弛受损的观念的重要性。

　　

　　我们随后描述了阿片类药物剂量和类型对OIED的影响。与服用较弱的阿片类药物曲马多相比，服用更强的阿片类药物羟考酮和氢可酮的患者发现OIED的发生率明显更高（31％vs.28％vs.12％）。此外，基于总的24小时吗啡当量剂量，OIED患者服用的24小时阿片类药物中位数剂量明显高于未服用OIED的患者（45毫克与30毫克）。剂量效应的证明进一步支持了阿片类药物对食道运动功能的影响。

　　

　　最近，为了进一步探讨阿片类药物干扰食管中抑制信号的假说，我们评估了这些药物对多次快速吞咽（MRS）期间胶凝抑制的影响。对MRS的正常反应包括在MRS序列期间对食管体的收缩抑制，然后发生MRS后的蠕动收缩。实际上，与100名未服用阿片类药物的患者和24名接受HRM的健康无症状对照者相比，72名长期使用阿片类药物的患者在MRS期间抑制抑制的发生率要高得多（54％vs.14％vs.0％）。这些发现为抑制信号转导提供了额外的支持，这是OIED的一种作用机制。

　　

　　接受高分辨率食管测压的受试者多次吞咽过程中抑制作用正常和减弱的例子。正常反应的特征是在多次快速吞咽过程中食管的身体缺乏收缩，随后在多次快速吞咽后出现强烈的蠕动收缩。当抑制作用减弱时，在多次快速吞咽过程中会看到食管的身体收缩。

　　

　　

　　在一项包括55名OIED患者的研究中，吞咽困难是最常见的食道症状，占60.0％。其他通常报告的抱怨包括胃食管反流症状（23.6％）和胸痛（9.0％）。另一项近期研究评估了服用慢性阿片类药物的患者和未接受过阿片类药物的食管测压的患者。他们发现，与单纯阿片类药物患者相比，长期服用每日阿片类药物的患者吞咽困难的发生率明显更高（分别为62％和43％）。目前尚不清楚在服用慢性阿片类药物的患者中吞咽困难和其他食道症状的真正患病率，因为可用的研究通常基于食管测压的患者。需要进行研究以评估更广泛的慢性阿片类药物使用者中食道症状的患病率。

　　

　　

　　OIED是一种基于患者症状，使用阿片类药物以及DES，EGJOO，门失弛缓症III型或手提钻食道的测压证据的临床诊断。但是，由于在不服用阿片类药物的患者中也可见到这些食管运动异常，因此，区分阿片类药物引起的与特发性运动障碍之间的最佳方法是在停止阿片类药物后重复进行食管测压。迄今为止，尚无研究证明阿片类药物戒断对HRM诊断的与OIED一致的运动障碍的影响。最近的一项研究评估了在HRM期间使用吸入性亚硝酸戊酯（AN）和静脉内胆囊收缩素（CCK）进行药理激发，以区分阿片类药物诱发的III型ach门失弛缓症和特发性门失弛缓3型。在特发性门失弛缓症III型患者中观察到AN诱导的松弛后LES的回弹收缩，但在阿片类药物导致的失弛缓性III型患者中未见到。此外，在阿片类药物诱发的III型阿奇达病患者中，在特发性II型ach门失素在CCK反应的第一阶段期间看到的自相矛盾的食管收缩减弱。尚未在EGJOO，DES和手提型食管与阿片类药物引起的运动障碍的研究中对AN和CCK的反应进行研究。

　　

　　最后，重要的是要注意，根据最大和最新的研究，服用慢性阿片类药物（>3个月）的OIED患病率约为25％。在不服用阿片类药物的患者中，符合OIED的疾病患病率要低得多，为5-10％。在2019研究由斯奈德等。在OIED患者中，最常见的芝加哥分类诊断为DES（49％），EGJOO（43％），手提钻食道（24％）和门失弛缓症III型（2％）。

　　

　　

　　应确定所有接受HRM的患者均需使用阿片类药物。如果患者是慢性阿片类药物使用者，则应在服用阿片类药物时进行HRM，以获得准确的评估。对于接受急性阿片类药物治疗的患者，建议将HRM推迟至患者完成阿片类药物治疗后，因为他们将在不久的将来停用药物。没有临床试验评估OIED的管理策略。不用说，在停止使用这些药物后，通过症状评估和重复测压来停止阿片类药物是首选方法。但是，停止阿片类药物具有挑战性，而且并不总是可行的，可能最好通过结构化的阿片类药物戒断诊所来实现。对于无法停用阿片类药物的患者，在临床环境中尚未研究OIED是否对慢性阿片类药物使用者产生阿片类药物拮抗剂反应，但对8位健康受试者的早期研究表明，静脉内纳洛酮逆转了急性静脉内吗啡给药引起的LES松弛受损。用AN和CCK进行测试对指导管理的作用有待进一步研究。最后，无法中断阿片类药物或阿片类药物停用或剂量减少后运动异常无法解决的患者，可以采用与特发性EGJOO，ach门失弛缓症III型，DES和手提锤食道患者相同的方式进行治疗。重要的是，尽管数据非常有限，但一项回顾性研究表明，阿片类药物使用者与非使用者相比，treatment门失弛缓症治疗后的持续症状更为普遍（22比3％）。显然，我们非常需要前瞻性研究来阐明如何治疗OIED。

　　

　　

　　迄今为止的研究支持以下观点：首先，接受HRM评估食道症状的慢性阿片类药物使用者经常发生OIED；其次，似乎存在剂量依赖性效应，具有更强的阿片类药物和更高的吗啡当量剂量的OIED可能性更高；第三，阿片类药物似乎是通过干扰食管中的抑制信号而引起OIED的，最近的研究表明阿片类药物使用者在MRS期间的去胶抑制作用减弱。但是，仍有许多未解决的问题。所有慢性阿片类药物使用者（不仅是那些通过食管测压来评估食管症状的人）的食管症状和OIED患病率仍然未知。此外，如何治疗OIED尚不清楚，也没有前瞻性的临床研究来评估阿片类药物减量的效果，阿片类药物戒断和OIED上的阿片类拮抗剂。因此，对这些未解决的问题进行研究的前瞻性研究非常重要，尤其是在美国当前阿片类药物使用流行的情况下。