1944年明尼苏达饥饿试验第一次对饥饿人群的心理生理变化进行了深入研究。36名健康受试来到明尼苏达大学的足球场，在接下来的6个月，他们的平均体重减轻了25%左右。研究发现，受试在体重不断减轻的同时，伴随出现了一些异常生理变化，比如基础代谢率和心率的降低。此外，受试出现了不同程度的精神心理问题，表现为贪食、性欲减退、社交兴趣缺乏，易激惹、抑郁和冲动等，其中一名受试甚至用斧头砍掉了自己的三个手指。

　　

　　以上情节可能已经足以令人震惊不已，但接下来的更是令人瞠目结舌。试验虽然结束，但不代表试验对受试的影响已经消失，试验的残留影响仍然在每一个受试身上继续体现出来。贪食，寻找食物的强迫性行为仍然存在。甚至于数年后，在食物并不缺乏的情况下，许多受试仍未从无尽的饥饿感中解脱出来。一位受试如是表述自己的感受：“无法通过填饱肚子来满足对食物的渴望。”另一位受试则将自己的感觉描述成“需要不断填满一年的空洞。”

　　

　　明尼苏达饥饿试验的核心是对人类身体平衡的探索——即我们的身体能否很好地适应压力性需求？从当时的时代背景来看，这场试验的意义尤为重大。时值第二次世界大战后期，政府正考虑如何更好地应对欧洲出现的大规模人道主义危机。时至今日，这场试验为我们进一步加深对人体生理学的认识仍然有着重要意义。人体可以经由体温、体液、pH值以及电解质等进行自我调节，维持在一个相对稳定的生理状态。上述指标可以在一段相当长的时期内适应外界环境的刺激，而在去除外界刺激后，又会恢复到原来的稳定状态。明尼苏达饥饿试验的结果却与上述理论有出入之处，所带来的的问题十分值得深入探讨。

　　

　　第一次阿片类药物流行出现在美国内战之后，数千名士兵肢体残缺、伤口溃烂、十分痛苦，阿片类药物自然成为当时最好的药物选择。然而，在实际使用中，医生们发现为了达到相同治疗效果，阿片类药物的剂量常常需要不断加大（药物耐受性）。更为矛盾的是，一些士兵的痛苦实际上在不断加重。这一问题的首位提出者是一位英国医生（Sir Thomas Clifford Albutt），“吗啡是否会加重痛苦？我有充分的理由怀疑病人对吗啡的依赖只会在无尽的痛苦中结束。”之所以发生这种奇怪现象，实际上是因为阿片类药物所致的痛觉过敏。

　　

　　一种物质究竟是如何在减轻疼痛的同时又加重疼痛？受当时的试验条件所限，Albutt博士及其同事的研究仅仅限于行为学层面，无法做到在神经分子学层面对该现象做以解释。随着试验条件的不断进步，经过几十年的研究，我们终于可以解释这一现象的产生机制。目前认为，中枢和周围神经系统慢性阿片类药物暴露将会降低痛觉阈值，从而使个体对疼痛的刺激更为敏感。神经影像学表明，随着时间推移，机体对疼痛将从主导感觉的脑区转移到情感和认知的脑区。由此，个体对疼痛的夸大和错误关注以及无助感将会导致更具灾难性的疼痛感。

　　

　　阿片类药物可以导致个体行为的巨大转变，个体的生存本能似乎被阿片类药物依赖所掩盖。对成瘾个体而言，阿片类药物才是这个世界上最重要的东西，他们甚至可以为此放弃自己的生命。这一现象的产生可由大脑对环境中物体重要性赋值的相关理论解释，阿片类药物成瘾者对阿片类药物赋予了不可替代的重要意义。随着研究的进一步深入，我们发现，认知和奖励回路中神经塑性的改变将使个体优先考虑与阿片类药物以及疼痛相关的线索，从而阻碍了个体与环境之间的健康良性互动。从神经生物学角度来看，阿片类药物对成瘾者的价值远超于食物、性和社交带来的价值。

　　

　　鉴于阿片类药物的上述种种特点，长期以来，我们已经认识到阿片类药物可能导致的另一奇怪后果。使用阿片类药物治疗的患者通常会感到“不舒服”——好像自己的情绪不太“对。”这种感觉可能容易与抑郁相关症状混淆，但这种感觉本身并不是悲伤或者快感不足，而是持续的情绪困扰。这种感觉的出现或反映出人体第三系统——负责情绪调节的系统的失调，具体既包括负责积极情绪状态的神经结构/功能的破坏，也包括导致消极情绪状态的系统的过度激活。以上这些变化共同影响着人们从日常生活中获得愉悦感的能力，并可加剧个体的特殊困扰感，我们把这一现象称为Hyperkatifeia（希腊语）。十分类似于明尼苏达饥饿试验如何使人产生无尽的饥饿感，长期使用阿片类药物也可能使某些个体无法获得相对积极的影响。

　　

　　综上，阿片类药物从缓解和加重疼痛环节以及致瘾环节对个体造成了神经生物学层面的多重影响。那么，这些对于现阶段临床治疗有何启示？我们知道，就现阶段而言，极大多数阿片类药物依赖患者并未得到临床干预。少部分得到临床干预的阿片类药物依赖患者多服用阿片样物质激动剂（如美沙酮、丁丙诺菲等）或拮抗剂（如肌注纳曲酮等）药物。鉴于个体间生物学差异很大，这种“一刀切”的方法可能并不够有效。成瘾医学的下一个前沿领域应该是开发个性化干预方法，从而为患者带来更好的治疗效果。

　　

　　此外，尽管我们十分渴望治愈疾病，但目前对阿片类药物成瘾机制的认识揭示了这一观点的谬误和可能带来的危险。患者常问：“这种药物有效，我好多了，可以停药了吗？”与明尼苏达饥饿试验的受试一样，现实情况则是，阿片类药物治疗有效的患者在断药后对服用阿片类药物的渴望心理可能长达数年。而鉴于患者耐受性的降低以及高效的合成阿片类药物的可及性，仅仅单次复发可能都是十分致命的。基于此，医生们可能需要帮助患者转变到慢性疾病管理模型，正如我们用于治疗高血压和糖尿病的策略一样。也就是说，“这种药物对我有用，这就是为什么我要继续坚持服用的原因。”未来的研究或将会开发出预防复发的最新策略，但我们需要时刻谨记明尼苏达饥饿试验给我们的启示。