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阿片受体激动剂
脑源性神经营养因子在阿片类物质依赖及复吸中的变化及其机制
2020-03-16 10:30:44 来自:中华精神科杂志 作者:张乔阳 李人 赵敏 阅读量:1
  阿片类药物包括吗啡、海洛因、派替啶、美沙酮等,长期使用这些药物会产生依赖,即一种伴有强迫性觅药和用药行为的慢性、可重复出现的大脑疾病。阿片类物质依赖不仅对个人和家庭造成沉重的精神及多方面的负担,还给社会带来很大的危害。目前研究表明,多次应用阿片类药物可引起脑内有关神经部位出现形态及功能的适应性变化,也是导致阿片类物质依赖和戒断后复吸的重要神经生物学基础,其中信号转导分子的适应性变化起重要作用。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是1982年Barde等首先在猪脑中发现的一种具有神经营养作用的蛋白质,是神经营养素家族分布最广的一员。BDNF在大脑和外周神经元的存活、保持和生长方面起至关重要的作用,很多资料表明BDNF与中枢神经系统多巴胺能、胆碱酯能、5-羟色胺能神经元的可塑性密切相关。BDNF作用广泛,参与多种精神疾病的病理过程,如在精神分裂症、抑郁症、焦虑障碍等疾病的发生、发展中均有发现BDNF的参与,近年来BDNF与阿片类物质依赖及复吸的关系也得到普遍关注,现将该方面的研究作一综述。
  
  一、BDNF概述
  
  BDNF主要在中枢神经系统表达,其与酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B, TrKB)结合后,促进TrKB同源二聚体的形成,激活受体酪氨酸激酶活性,导致受体自身酪氨酸残基的磷酸化,进而触发一系列细胞内信号的级联反应,发挥其生理功能。BDNF作为一种神经生长因子(nerve growth factor,NGF)对于中枢及外周的神经损伤具有保护作用。此外,BDNF通过活性依赖性方式从突触前和突触后神经元进行分泌,影响早期阶段和晚期阶段的长时程增强(long-term potentiation,LTP),即突触可塑性。BDNF在外周也有丰富的表达,关于BDNF的转运有所争议。早期有观点认为,BDNF不能透过血脑屏障,而近来的研究显示外周循环中的BDNF可以通过高效、有饱和性的转运系统穿过血脑屏障,还可以从脑中释放到血液中[1]。最新研究表明,多个物种的外周BDNF水平与大脑组织BDNF水平有正性相关关系,提示外周BDNF可以反映中枢BDNF[2]。
  
  二、BDNF与阿片类物质依赖
  
  1.BDNF在阿片类物质依赖中的作用
  
  由中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)多巴胺能神经元投射到边缘系统有关脑区的通路称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system,MLDS),是阿片类强化效应的最后通路,该系统的BDNF-TrKB信号在阿片类物质依赖机制中发挥重要作用,且在阿片类物质依赖的不同发展阶段起不同的作用。
  
  (1)阿片类物质依赖形成:阿片类药物通过作用于中脑边缘多巴胺系统腹侧被盖区γ-氨基丁酸(γ- aminobutanoic acid,GABA)中间神经元上的μ受体,减弱该抑制性神经元的活动,解除GABA神经元对多巴胺神经元的紧张性抑制,增加VTA内多巴胺神经元活性,使其投射区伏隔核内多巴胺释放量增加。然而,在阿片类物质非依赖大鼠中,阿片类奖赏环路是由多巴胺非依赖系统介导的,只有当其慢性重复性地暴露于海洛因或戒断时,阿片类奖赏才转变为多巴胺依赖性[3]。早期研究显示,这两种动机系统之间的转换主要是GABAA受体作用从抑制性转变成兴奋性,即超级化到去极化的过程[4]。GABA能神经元去极化后无法发挥其抑制作用,多巴胺神经元脱抑制,多巴胺释放增加。Vargas-Perez等[5]通过研究发现该转换过程可由VTA部位的BDNF诱导,即BDNF可以改变GABA能神经元反应性。其具体机制可能是降低神经元上钾氯共转运体2 (potassium chloride cotransporter 2,KCC2)的表达引起神经元胞内氯离子浓度过高,过高的氯离子从胞内流到胞外,神经元去极化;也可能是增加神经元内碳酸酐酶的水平,引起碳酸氢根离子(HCO3)外流进而导致VTA部位GABA能神经元的去极化。因此,BDNF直接参与VTA中的开关机制,将身体的奖励环路从多巴胺非依赖系统转变为多巴胺依赖系统,促进阿片类物质依赖的形成。
  
  (2)阿片类物质依赖形成后:尽管BDNF具有促进阿片类物质依赖形成的作用,而一旦形成后BDNF则具有减轻阿片类物质神经毒性及奖赏效应的作用。研究表明,阿片类药物长期使用具有神经毒性作用,慢性吗啡暴露的大鼠VTA部位的多巴胺能神经元体积减少20%~25%,且多巴胺能神经元突起的长度减少30%,而经过BDNF预处理后该神经毒性作用可以被阻断[6]。此外,BDNF还可以弱化阿片类物质产生的奖赏效应。①VTA:Koo等[7]向吗啡依赖小鼠VTA部位注入外源性BDNF,发现小鼠的条件性位置偏爱(conditioned place preference)下降;而敲除小鼠VTA部位的BDNF或其TrkB受体,小鼠的条件性位置偏爱得到强化,推测BDNF可能是阿片类物质依赖机制中的一个负性调控分子。Koo等[7]通过进一步研究发现,BDNF减轻阿片类物质奖赏效应的机制可能是通过对K+通道相反的调控来实现,研究者运用全细胞电压钳技术对细胞内电流进行记录,发现吗啡处理后K+通道电流的峰值和维持水平都下降,而该效应可以被VTA部位BDNF的注入所阻断。②伏隔核(accumbens nucleus):伏隔核的传出神经元主要是GABA能的中型棘突神经元(medium spiny neuron, MSN),占伏隔核神经元总数的90%~95%,将这些神经元按其表面多巴胺受体分布情况的不同可区分为D1型中型棘突神经元和D2型中型棘突神经元,它们分别对多巴胺信号做出正反应和负反应,且在兴奋时都能分泌GABA来抑制下游神经元的活性[8]。长期使用吗啡造成的D1型中型棘突神经元BDNF-TrKB信号的下调可以抑制GABA能神经元的活动并进而加强吗啡奖赏效应,Koo等[9]运用荧光激活细胞分选术和全细胞电压钳技术发现长期使用吗啡选择性地下调伏隔核部位D1型中型棘突神经元TrKB受体的表达并抑制GABA能神经元的活动,而将D1型中型棘突神经元TrKB受体敲除后也能降低伏隔核部分GABAA受体亚型的表达并能加强吗啡奖赏效应,提示吗啡对伏隔核部位GABA能神经元活动的抑制可能是通过D1型中型棘突神经元BDNF-TrKB信号的下调来实现。尽管BDNF具有减轻阿片类物质奖赏效应的作用,然而Koo等[10]在其最新的研究中对海洛因依赖患者进行尸检发现VTA部位的BDNF mRNA的表达下降,因此推测阿片类物质所致BDNF的下降可能增强其奖赏效应。
  
  2.BDNF基因多态性与阿片类物质依赖
  
  关于家系及双生子的研究显示,阿片类物质依赖受遗传因素和环境因素的共同作用。基因变异是生物界普遍存在的现象,是决定疾病易患性、治疗反应个体差异的主要因素之一,其变异的2个来源主要是单核苷酸多态性和拷贝数多态性。目前大量研究表明,BDNF某些基因位点与成瘾有关,研究最多的是Val66Met多态性,该突变导致编码BDNF蛋白基因第66位密码子由缬氨酸(Val)突变为甲硫氨酸(Met),影响了BDNF向树突及囊泡的细胞内运输,并减少了BDNF的活性依赖性分泌,从而导致细胞内BDNF水平的下降[11]。
  
  目前,针对BDNF基因Val66Met多态性和阿片类物质依赖相关性的研究较多,但结果并不一致。Haerian[12]通过Meta分析发现,中国阿片类物质依赖患者中有更高频率的Val等位基因,携带Val等位基因可能是中国人群发生海洛因依赖的危险因素。然而,Haerian的研究目的是探讨Val66Met多态性与药物依赖的关系,包含了甲基苯丙胺、尼古丁、酒精依赖的相关性研究,鉴于BDNF在阿片类物质依赖与兴奋剂依赖中的作用不同,无法排除其他药物依赖对阿片类物质依赖研究结果的影响[7]。最新的一项在汉族人群中的研究显示,海洛因依赖患者与健康对照Val、Met等位基因的频率差异无统计学意义,考虑可能与其研究样本量较小有关,有待进一步研究[13]。此外,阿片类物质依赖患者的首吸年龄具有一定的遗传基础,多项研究显示,Met等位基因可能是首吸年龄较早的危险因素。在我国台湾地区的一项以200例男性海洛因依赖患者为调查对象的研究中,发现Met等位基因携带者的首吸年龄较早[14]。相同的结果在上海地区的研究中也有发现,并且还发现Met/Met基因型患者更易有海洛因依赖家族史[15]。上述研究均是针对汉族人群,杨亚鲜等[16]对云南傣族人群男性海洛因依赖患者进行调查,同样发现Val等位基因可能是一个保护因素,携带Met等位基因的个体可能更容易对海洛因产生依赖。目前由于Met等位基因频率在亚洲人群中最高,国外针对BDNF基因Val66Met多态性与阿片类物质依赖的研究较少,但也有学者对欧美人群进行研究,发现Met等位基因与欧裔美国人海洛因觅药行为的增加显着相关,如每周购买海洛因的剂量及次数等[17]。
  
  目前研究者多认为携带Met等位基因具有较早使用阿片类药物的风险,但也有学者有不同的观点,如Hou等[18]对深圳96例男性海洛因依赖者进行调查,未发现Val/Met、Val/Val及Met/Met这3种基因型在海洛因首吸年龄上的差异,这可能与研究对象的选择有关,关联性研究易受到样本量及基因异质性的影响。另外,Jia等[19]还发现我国西北部Val/Val或Val/Met基因型携带者比Met/Met基因型携带者的首吸年龄早,提示BDNF基因Val66Met多态性与阿片首吸年龄的关系可能会受到区域因素的影响,例如经济状况、同伴影响、药物可及性、宗教以及父母对于药物滥用的态度等。以上均是BDNF基因Val66Met多态性的研究,除此之外,BDNF基因启动子区域rs13306221多态性也被发现与汉族人群及云南傣族人群中的阿片类物质依赖有关,而且在阿片类物质依赖患者中有更高频率的G等位基因[16,19]。上述研究表明,BDNF基因多态性与阿片类物质依赖有关,然而由于人群存在遗传异质性现象,表型和基因型的混杂使得不同研究的结果难以达到一致,因此进行较大规模、样本背景来源一致的研究将是未来的趋势。
  
  三、BDNF与阿片类物质戒断
  
  1.BDNF在阿片类物质戒断中的作用
  
  阿片类物质戒断后,为了拮抗阿片类物质依赖引起的神经元损害,BDNF表达增高以阻止神经元的死亡。Zhang等[20]发现海洛因依赖患者早期戒断[平均(4.28±1.70)d]和戒断30 d时血清BDNF水平明显高于健康对照,且早期戒断和戒断30 d之间差异无统计学意义。Heberlein等[21]发现海洛因依赖患者经二乙酰吗啡戒断后血清BDNF水平明显升高。此外,罗庆华等[22]也发现吗啡戒断组大鼠前额叶皮质、蓝斑、海马BDNF蛋白及其mRNA的相对含量均高于依赖组及对照组。BDNF对神经元具有营养保护性作用,BDNF的升高可能起到辅助戒断恢复的作用,如减轻戒断症状等,然而截至目前尚无此方面的研究报道。避免不愉快的戒断症状而用药是强迫性用药行为的关键因素,Vargas-Perez等[23]在动物实验中发现BDNF参与阿片类物质戒断所致的厌恶动机状态,从而导致重复的用药行为,然而具体的神经机制仍不清楚,还有待进一步研究。
  
  2.BDNF基因多态性与阿片类物质戒断
  
  关于BDNF基因多态性与阿片类物质戒断的关系,目前尚缺乏直接的研究证据,但可能阿片类物质戒断时的焦虑、抑郁症状与BDNF基因Val66Met多态性有关。有研究显示基因型为Met/Met的转基因小鼠体内BDNF水平较低,且表现出更明显的焦虑、抑郁样行为[24]。此外,BDNF基因多态性还可能与阿片类物质戒断治疗时所需美沙酮的剂量及美沙酮治疗反应有关,有学者对以色列海洛因依赖患者进行研究,发现BDNF基因3个单核苷酸多态性位点(rs10835210、rs7934165和rs1491850)与美沙酮剂量有关[25,26]。因此,阿片类物质戒断时产生的焦虑、抑郁症状和美沙酮维持治疗过程中的个体差异可能与BDNF基因多态性有关,未来在此方面进行研究有助于为阿片类物质依赖的个体化治疗提供理论基础。
  
  四、BDNF与阿片类物质复吸
  
  1.BDNF在阿片类物质复吸中的作用
  
  由于BDNF在突触可塑性方面的作用,BDNF参与学习和记忆过程,尤其是关联性学习过程。关联性学习在复吸机制中发挥重要作用,成瘾者在遇到与他们以前用药有关的人物、地点或暗示时,将发生渴求、觅药和用药行为。
  
  动物研究表明,海洛因戒断后前额叶皮质部位BDNF基因转录的升高与线索刺激引发的觅药行为的增加有正性相关关系,然而具体的机制还未得到阐明[27]。根据可卡因的相关研究,BDNF通过对突触可塑性的调控,诱导LTP的产生,加强成瘾记忆,使得大鼠再次遇到以前用药的相关线索时记忆被调取出来,引发渴求和觅药行为[28]。此外,BDNF还通过和多巴胺D3受体的交互作用来参与动物模型的场景特异性行为敏化(context-specific locomotor sensitization)过程。目前已知多巴胺D3受体参与对药物刺激的反应,多巴胺D3受体水平的上调与行为敏化密切相关。Liang等[29]在激发实验后测得行为敏化大鼠伏隔核部位的BDNF上升,给大鼠伏隔核注入TrKB受体抗体后发现行为敏化和D3受体水平的上调同时得到抑制,推测BDNF-TrKB信号的阻断降低行为敏化的机制可能是通过改变伏隔核多巴胺系统的功能性来实现,尤其是多巴胺D3受体。
  
  除上述关联性学习之外,BDNF还与非线索刺激下的渴求有关,Heberlein等[21]用海洛因渴求问卷和普通渴求评分对海洛因依赖患者戒断后心理渴求程度进行评定,发现BDNF与渴求程度正相关。以上表明BDNF参与复吸相关行为,在阿片类物质复吸中扮演着重要角色,今后进一步的研究有助于深入理解阿片类物质复吸的病理生理机制。
  
  2.BDNF基因多态性与阿片类物质复吸
  
  研究表明BDNF基因Val66Met多态性与酒精复饮具有一定的关系,携带Val等位基因的酒精依赖患者更容易复饮,因此推测BDNF基因Val66Met多态性也可能与阿片类物质复吸有关[30]。然而截至目前尚无该方面的研究报道,了解BDNF基因多态性与阿片类物质复吸的关系有助于深入理解阿片类物质复吸的病理生理机制,未来可在该方面进行相关研究。
  
  五、结语
  
  关于BDNF在阿片类物质依赖及复吸中的作用,我们综述了近年来国内外相关研究的进展。BDNF促进阿片类物质依赖的形成,形成后起着对抗阿片神经毒性和阿片奖赏的作用,阿片类物质戒断后BDNF代偿性增多,参与一些复吸相关行为,说明BDNF在阿片类物质依赖中具有极其复杂的重要作用,未来在考虑BDNF的应用前景时应充分考虑这一点。此外,我们还介绍了BDNF基因多态性与阿片类物质依赖的关系,发现Met等位基因是阿片类物质依赖的危险因素,有可能成为防治阿片类物质依赖的新靶向。
  
  目前国内外的研究尚存在一些不足之处,例如临床研究多聚焦于BDNF水平的变化,而很少进行临床资料的采集,因此较难对其变化做出解释;有关基因多态性的研究多针对的是男性患者,而很少对女性患者进行研究;今后应在此方面进行更多更合理的研究来阐明BDNF在阿片类物质依赖及复吸中的作用。
  
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