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戒毒专家—杜新忠记事 2018中国禁毒报告(全文)
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阿片受体激动剂
地佐辛注射液依赖共病抑郁症1例
2019-12-26 10:53:16 来自:中国药物依赖性杂志 作者:杨帆 刘伟 郝伟 阅读量:1
  1 病例摘要  

  患者,女,40岁,因反复滥用苯二氮卓类药物5年,地佐辛注射液1年,停用后恶心、发冷发热、烦躁不安4小时于2018年10月18日入住长沙市自愿戒毒中心治疗。
 
  患者于2013年因家庭重大变故出现持续情绪低落,失眠,既往兴趣丧失,有自责感,并服用地西泮片及阿普唑仑片共计150余粒自杀,服用后仅感胸闷不适,入睡一天后无其他不适,未做任何处理。之后在与家人争吵或烦躁时,间断服用阿普唑仑片2-3片或佐匹克隆片1片助眠和缓解烦躁情绪,不愿与家人及曾经的好友联系,并有割腕自杀行为,但未成功。2016年12月因怀孕5个月引产后开始持续交替使用阿普唑仑片、地西泮及佐匹克隆片2-3片/日缓解烦躁情绪。2017年11月因黄体破裂及子宫肌瘤行手术治疗,术后使用地佐辛注射液10mg静脉滴注5d,停用地佐辛注射液后无明显不适,但地西泮片、阿普唑仑片及艾司唑仑片的使用剂量明显增加,每晚服用上述药物7-8粒,日间若心情不好亦使用2-3粒助眠缓解烦躁情绪,日间服用后可入睡2h左右。2018年9月8日因左侧胫腓骨骨折行内固定术,术后前3d使用镇痛泵止痛,停用镇痛泵后疼痛无法耐受遂使用地佐辛注射液10mg静滴止痛7d,使用地佐辛期间发现睡眠较以前好转,情绪亦有所改善。出院后一直使用地佐辛止痛及改善睡眠,苯二氮卓类药物(BZDS)使用明显减少,仅用2片助眠,减量BZDS药物期间未出现明显不适。
 
  当连续使用地佐辛注射液14d后发觉以前使用的药物剂量不能达到初始使用时的效果,遂将地佐辛注射液加量至15-20mg,即使无明显疼痛时也想使用地佐辛注射液。
 
  2018年10月因家庭重大变故出现转机,自行想改变目前的生活状态,遂于2018年10月11日开始自行停用地佐辛注射液,停用一天便出现胸闷、心慌、发冷发热、大汗淋漓、失眠、易激惹,自诉无法耐受,遂继续使用地佐辛注射液20mg·d-1。18日上午8时左右最后一次使用地佐辛注射液20mg,当晚20时左右出现烦躁、坐立不安、冷热交替、大汗、恶心,难以耐受想用自杀解决,但未付诸行动,其为戒断地佐辛,遂于2018年10月18日23时独自步行入住长沙市自愿戒毒中心。起病以来,精神萎靡,食欲不振,睡眠减少,大小便正常,但无明显心情变好,兴奋话多,活动增多等表现。既往有“肾结石”及“胆囊炎”病史,于2017年2月行“胆囊切除术”,2018年3月行“输尿管置管排石术”,有“喹诺酮类”及“多种头孢菌素类”抗生素过敏史。
 
  个人史:病前性格内向,否认其他精神活性药物及“毒品”使用史,无吸烟饮酒史。孕2产1,配偶曾患抑郁症并长期服用抗抑郁药物,具体名称及剂量不详。家族史无阳性发现。
 
  查体:体温:36.9℃,脉搏92次·min,呼吸21次·min,血压125/77mmHg(1mmHg=0.133κPa),双上臂见多处针眼,左腕部见多处瘢痕,心肺听诊未见异常,腹部见多处手术瘢痕,左下肢活动受限,左踝部外侧见长约10cm手术瘢痕,生理反射存在,病理征均未引出。精神状况检查:意识清晰,定向力正常;交谈接触主动合作,注意力集中,思维正常,对答切题,未引出幻觉妄想及感知觉综合障碍,满面愁容,坐立不安,情绪不稳,焦虑,抑郁,恐惧,无冲动行为,自知力完整,意志力减退,对滥用地佐辛的危害有部分认识,主动接受治疗;社会功能明显受损。
 
  辅助检查:COWS(临床阿片类药物戒断症状评分量表,以下简称COWS)评分15分,HAMD(汉密尔顿抑郁量表,以下简称HAMD)评分26分,尿检:吗啡(-),甲基安非他明(-),氯胺酮(-),摇头丸(-)。血常规、无机离子、血生化、胸部正侧位片、心电图均见异常。腹部超声示:胆囊切除术后。
 
  入院诊断为:地佐辛药物依赖;地佐辛戒断综合征;BZDS药物依赖;抑郁症;左胫腓骨骨折内固定术后;胆囊切除术后;黄体破裂切除术后;子宫肌瘤剥离术后。
 
  入院后恶心、呕吐一次为胃内容物、心慌、胸闷、冷热交替、大汗、烦躁、坐立不安、整夜无法入睡,予谷维素40mg·d,山莨菪碱片20mg·d,普奈洛尔片20mg·d,米氮平15mg·d,并予支持性心理治疗1h·d,必要时予地西泮10mg镇静。
 
  入院治疗7d后患者仍有间断出汗,但抑郁情绪缓解,情绪稳定,食欲及睡眠明显改善,COWS评分2分,HAMD评分6分,停用山莨菪碱及普萘洛尔,予出院。出院后嘱继续服用米氮平和谷维素片,剂量同前。出院后每周随访一次,出院后第二周随访时患者情绪稳定,食欲增多,体重增加,除间断出汗外无其他不适,诉自入院后未再使用BZDS药物及地佐辛,自行停用米氮平及谷维素。出院第3周随访时患者诉无任何不适,精神、食欲及睡眠均正常,情绪稳定,无明显抑郁情绪,兴趣爱好及社会功能基本恢复病前水平。出院第4周随访时患者诉因停经后去当地医院检查发现自己怀孕。因前段时间使用药物,所以对自己胎儿的健康有所担心,但未再服用任何药物,予心理支持后,患者愿意积极面对目前状况。
 
  2 讨论
 
  2.1 地佐辛、BZDS的基本药理作用
 
  2.1.1 地佐辛为二类精神药物,是阿片受体混合激动-拮抗剂,能部分激动μ受体和完全拮抗κ受体,通过激动μ受体产生镇痛作用及镇静作用[1]。因此是一种强效阿片类镇痛药,用于缓解术后疼痛,其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。其不良反应明显低于吗啡等μ受体完全激动剂的阿片类镇痛药[1]。药物临床试验中,未发现临床滥用的迹象,因此认为比吗啡、度冷丁这种纯阿片类药物滥用倾向低。地佐辛可通过作用于5-羟色胺转运体配体结合位点,抑制5-羟色胺重吸收;还可直接作用于体内固有的去甲肾上腺素转运体配体,抑制去甲肾上腺素再摄取[1]。故5-羟基色胺转运体、去甲肾上腺素转运体及κ受体可能是地佐辛抗抑郁治疗的主要靶点[2-3]。另外,地佐辛与临床常用的抗抑郁剂氟西汀、舍曲林及阿米替林有共同的作用位点,这也可能是该患者应用地佐辛后抑郁情绪得到缓解的原因[4-5]。
 
  2.1.2 BZDs为二类精神药物,包括氯硝西泮、地西泮、阿普唑仑、奥沙西泮、劳拉西泮等。临床上常用于治疗焦虑、失眠、激越、癫痫发作、肌肉痉挛、酒依赖或口腔科手术前用药等。BZDs是通过增强γ羟基丁酸与γ羟基丁酸A受体的效应起作用。目前发现两种中枢BZD受体,即BZD1和BZD2,以及一种外周BZD受体(peripheralbenzodiazepinereceptor,PBR)。BZD1受体广泛分布于中枢神经系统,特别是大脑皮质、丘脑和小脑网状结构,主要介导BZDs的抗焦虑、镇静和抗惊厥作用。BZD2主要分布于大脑皮质、海马、纹状体和椎管神经椎体神经元上,介导BZDs的肌肉松弛、中枢性镇静、精神运动性损害以及部分抗惊厥作用。PBRs分布于全身胶质细胞和大脑干细胞线粒体膜外侧,可能与BZDs的耐受和撤药反应的发生有关[6]。由于绝大多数BZDs经过肝脏CYP450酶代谢,而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能会抑制CYP450同工酶,从而抑制BZDs的代谢,最终导致BZDs的血药浓度升高[6]。故患者使用地佐辛后BZDs的血药浓度增加,药效增强,停用地佐辛后BZDs的代谢抑制解除,就需要摄入更多的BZDs药物来维持血药浓度,这可能为患者增加BZDs药物使用量的原因。
 
  2.2 药物依赖相关问题的诊断
 
  该女性患者因应激因素出现持续的情绪低落、失眠并伴有多次自杀行为,患者为减轻自己的痛苦和焦虑使用BZDs药物,以改善自己的情绪及社交。BZDs药物使用时间近5年,明知用药有害健康但仍继续使用,需要逐渐增加用药剂量才能达到初始用药效果,且对药物的渴求增加,证明患者对BZDs药物形成依赖。
 
  患者近年来通过接受多次手术接触到地佐辛注射液,并发现使用地佐辛注射液后能明显改善其抑郁情绪及睡眠状况。该患者多次使用地佐辛后发现需要增加剂量后才能达到初始效果,明知有害但仍不能停止使用。且患者在使用地佐辛后将BZDs药物减量至曾用量的1/4左右,但未出现明显不适,同时地佐辛可能激动了μ受体而导致停药后本例表现类似阿片类戒断反应。故患者地佐辛同时停用地佐辛及BZDs药物后出现的恶心呕吐、胸闷、心慌、发冷发热、大汗淋漓、失眠、易激惹主要为地佐辛的阿片类药物戒断反应,由此证明患者已经对地佐辛亦形成依赖。
 
  2.3 物质依赖与共病
 
  2.3.1 与其他成瘾性物质共病:阿片类物质使用患者通常存在其他物质使用问题,特别是烟草、酒精、大麻、精神兴奋剂及BZDs药物,使用这些物质主要是用来缓解戒断,渴求症状,增强阿片药理效应。这给临床诊断、治疗带来巨大挑战。
 
  2.3.2 与精神疾病共病:根据目前国际上对共病的定义,特指物质使用障碍共患其他独立的精神障碍。
 
  不同诊断之间可能相互作用,但至少有一种物质使用障碍诊断与一种其他精神障碍诊断之间是相互独立而非附属关系[7]。有研究显示,诊断为情感障碍或者焦虑障碍的患者中,其物质使用障碍发病率是普通人群的2倍以上[8]。同样,物质使用障碍者中,同时符合情感障碍或焦虑障碍诊断的比例也约为普通人群的2倍[9]。美国全国酒精及相关疾病流行病学调查NESARC的结果显示:物质滥用与心境障碍的共病率约为20%[10]。物质滥用和抑郁症均是全球主要的公共卫生问题,给个人、家庭以及社会带来了巨大的伤害。目前共病相当普遍,足以引起关注[11]。由于抑郁会带来的自杀等严重不良后果,而共病物质依赖会使患者能力丧失更广泛,抑郁情绪更严重,自杀风险更高,所以药物干预是必要的[12]。
 
  同时,心理治疗对抑郁症的治疗也十分重要,有明显心理社会因素及不良环境所致抑郁可选用支持性心理治疗,但需要跟药物治疗相配合。
 
  研究显示,女性使用BZDs药物风险大约是男性的2倍,推测其原因是女性更倾向于用服药解决问题。性格内向,多疑孤僻;或长期压抑愤怒、担心、恐惧、情感冲突等类型的人更容易使用BZDs药物。研究表明离婚或丧偶者服用镇静催眠药较婚姻美满者明显增多。除此之外,经历家庭不融洽、工作不顺心等应激因素也会增加BZDs药物使用的风险[13]。
 
  该患者地佐辛、BZDs药物依赖原因可能为“奖赏缺陷综合征”,即由于基因异常等原因导致脑内奖赏系统神经递质功能异常,最终导致维持大脑正常奖赏愉悦感的多巴胺功能低下(多巴胺释放、转运以及多巴胺受体可利用性异常等)所引发的一系列冲动性、强迫性以及成瘾性行为障碍综合征[9]。
 
  2.4 临床处理思路与风险评估[9]
 
  总体来说,该病例较为复杂,不仅有情绪问题与多种物质成瘾问题,更重要的是自杀行为。所以在临床工作中要同时注意以下问题:
 
  2.4.1 多药滥用、成瘾问题临床处理极为棘手,滥用的不同药物有着不同药理作用,临床常见的问题是某患者可能处于一种物质的中毒状态,而其他物质的戒断状态;或者同时处于中毒、戒断状态,给临床的识别、诊断、处理带来困难,因此充分的病史复习,以及对不同药物的药理作用、毒性作用的理解十分重要。另外,具体是同时对两种以上的物质进行脱毒还是分阶段进行没有固定的程序,需要医生根据患者的情况进行。一般来说,分阶段进行可能风险小一些。
 
  2.4.2 共患精神、躯体疾病共患的疾病与成瘾之间的关系比较复杂,可能是始动因素,也可能是结果因素,更为可能是相互加强因素。在临床工作需要同时处理这些问题,因此成瘾科与精神科以及内科的同行的紧密合作十分重要。
 
  2.4.3 预防复发  这是永恒的换题,除了使用药物如纳洛酮制剂预防阿片类戒毒后的复发外,重要是通过社会心理干预,提高治疗动机,强化医患关系,与患者一道识别复发相关因素与讨论如何应对。认知行为治疗、动机增强治疗目前是值得推荐的心理治疗。
 
  2.4.4 风险评估  同样是永恒的话题,患者入院前、住院中都存在风险,如本例的多次自杀未遂,以及可能出现的冲动、攻击行为是成瘾治疗的最重要的风险因素。如果能够预测,并做好预案,则风险就会降低。  本例提示:地佐辛虽然成瘾风险小,药物说明书未明确提及其依赖性。国内外文献罕有其成瘾报道。但是临床上诊断为焦虑、抑郁障碍患者中,即使使用临床上成瘾风险小的阿片类镇痛药亦不能忽视其成瘾风险,避免长时间使用或者换用其他种类的镇痛药可减小成瘾风险。其次,该患者使用的药物均从医疗机构获取,因此需加强对此类药物处方、医嘱的审核和监测,加强对患者及其亲属的用药教育,防止医源性成瘾。再次,由于物质滥用与抑郁症常常共同发生,且物质滥用与抑郁症之间的关系是复杂而双向的,提示两者之间存在相互作用。患有其中一种疾病可能提高了患另一种疾病的风险或影响了其临床病程[11]。因此,物质滥用与抑郁症同时进行治疗是很有必要的,并且除使用药物对症处理外,辅以心理治疗能够起到更好的疗效。
 
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