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阿片受体激动剂
羟考酮的临床研究进展
2019-11-25 15:05:49 来自:北京医学 作者:吉嘉炜 徐铭军 阅读量:1
  羟考酮是从蒂巴因植物衍生物中制成的一种半合成阿片类药物,属于强阿片类镇痛药,为纯阿片类双受体激动剂,主要作用于中枢神经系统以及平滑肌的阿片受体和κ阿片受体产生镇痛作用。具有比吗啡更强的镇痛效果和相似的不良反应,目前在临床中主要用于癌痛和急慢性非癌性疼痛的治疗,也可用于术后镇痛。
 
  一、阿片类受体
 
  阿片类受体由一系列小分子包括吗啡衍生物和阿片配体组成,是一类具有7个跨膜区域的G蛋白偶联受体。阿片受体及其内源性阿片肽主要分布于大脑和外周组织,在调节内分泌、心血管、疼痛、呼吸、应激反应、体温调节、胃肠和免疫功能等方面发挥重要作用,尤以抑制中枢神经系统产生的镇痛作用最为突出。阿片类药物的不良反应主要由外周阿片类受体所致,有研究者利用动物模型证明使用外周阿片类受体拮抗剂,可特异性地减弱阿片类药物不良反应。
 
  1.阿片类受体胞内的信号传递
 
  由于阿片类受体是一类G蛋白偶联受体,因此其主要依赖G蛋白参与信号转导途径进行跨膜信号转导,受体被活化并进一步激活质膜内侧的GPCRδ,后者再激活其下游的各种效应器,通过第二信使调节胞膜离子通道和核转录的活性。具体传递途径如下:阿片类药物或内源性阿片肽与阿片受体结合,激活阿片受体,使受体与内源性配体发生藕连,结构发生改变,从而抑制腺苷酸环化酶的活性,导致电压敏感性钙离子通道关闭,激活钾通道,使得钾离子外流,减少了环磷酸腺苷的产生,降低了神经元的反应性,产生强烈的镇痛作用及相应的阿片类药物的不良反应。
 
  2.阿片类受体的分型
 
  一般认为阿片类受体至少存在4种亚型:μ、κ、δ、孤啡肽受体。经典的阿片类受体包括阿片受体、κ阿片受体和δ阿片受体三类。
 
  (1)μ阿片受体:μ阿片受体在中枢神经系统主要分布于大脑新皮质、尾-壳核、丘脑等部位,且在导水管周围灰质有中等密度的分布。μ阿片受体分布于人体不同部位产生的效果不同,如分布在脑干,被吗啡激活后可产生镇痛作用,但同时由于脑干为呼吸、心血管系统调节中枢,激动^阿片受体后可引起呼吸减弱和血压下降,这与吗啡可以导致呼吸抑制的副作用有关。在外周组织,如心、肝、肺等均有分布。μ受体广泛分布于大鼠胃肠道黏膜下层。μ阿片受体的内源性配体,称之为内啡肽,可参与阿片受体胞内的信号传递,从而发挥相应作用。μ阿片受体的激动剂以吗啡为代表,拮抗剂为纳洛酮。μ阿片受体一般分为μ1和μ2两个亚型:激活μI受体可以出现镇痛、体温降低等表现;激活μ2受体则主要为呼吸抑制、心率减慢、肠蠕动抑制等不良反应。作用于μ受体的阿片样镇痛药,如吗啡具有镇痛活性强,抗痛谱广的优点,但同时会引起典型呼吸抑制、成瘾性、便秘等阿片样副作用,κieffer等通过体外基因敲除试验证明了μ阿片受体是吗啡等阿片类药物镇痛与成瘾的基础。
 
  (2)κ阿片受体:κ阿片受体在中枢神经系统内主要存在于纹状体、下丘脑等部位,此外其在导水管周围灰质也有中度表达。其内源性配体主要为强啡肽。激动κ阿片受体可产生温和镇痛,烦躁不安,定向障碍,瞳孔缩小等临床表现,但由于κ阿片受体主要分布在大脑皮质,其对呼吸系统和心血管系统的影响较小。其次κ阿片受体在外周神经中比在中枢神经分布更广,故其产生的中央的副作用(如兴奋和抑郁)更少。研究显示,κ阿片受体除了介导镇痛外,其他影响还包括肠道功能障碍,利尿和镇静作用,而且呼吸抑制的发生率低于单纯的μ受体激动剂。κ阿片受体有其自身的特点,目前国内外有很多研究证明κ阿片受体与内脏痛密切相关。内脏性疼痛是指伤害性刺激激活内脏器官痛感受器而产生的疼痛,是感觉传人神经刺激内脏器官活动的结果。区别于躯体痛,内脏痛常有定位不明确、发生缓慢、持续时间比较长等特点,目前内脏痛所涉及的机制尚不完全清楚。研究发现,在内脏传人纤维中κ阿片受体可能是唯一的,激动κ阿片受体抑制了伤害刺激传人大脑产生疼痛的途径,从而产生镇痛作用。亦有研究者通过κ阿片受体基因敲除的小鼠中发现,κ阿片受体与内脏化学刺激的感受密切相关。
 
  (3)δ阿片受体:阿片受体在中枢系统中主要在大脑嗅觉区分布密集,其内源性的配体主要为脑啡肽。由于δ阿片受体激动剂有诱发癫痫的副作用,所以限制了临床工作中的应用。Nμdμl等通过研究发现δ阿片受体激动剂镇痛强度不如阿片受体激动剂,但可增强μ受体激动剂的镇痛效果,同时不增加成瘾性等副作用,两者可以发挥协同作用。
 
  二、羟考酮的药物代谢
 
  羟考酮作为阿片类受体激动剂的一种,给药途径主要包括口服、皮下和静脉注射,除此之外还可以口腔含化或经直肠、硬膜外和鼻腔给药。羟考酮口服吸收充分,生物利用度(约为60%-80%)高,是吗啡(15%-40%)的3-4倍,达到最高药物浓度的时间为1h,单剂量半衰期为3.5-5.5h,比吗啡(2-4h)稍长,其中口腔含化和直肠给药的生物利用度与口服相当,静脉给药和皮下注射途径不会使半衰期延长。但口服剂型却不适合用于围术期患者,临床用药资料表明:当羟考酮用于静脉给药时,其镇痛效能也为吗啡的1.5倍或者相当間。Olκκolμ等经研究发现羟考酮静脉用药起效快(2-3min),能够迅速达到血脑平衡,作用于中枢与外周阿片受体,产生镇痛作用。羟考酮的血浆蛋白结合率约为40%-45%,主要与白蛋白结合,与吗啡(30%-40%)类似。羟考酮在体内主要经肝代谢,一个途径是N位的脱甲基经肝脏细胞色素P450的CYP3μ4和CYP3μ5两个亚型催化为无活性的去甲羟考酮,再经CYP2D6代谢为无活性羟吗啡酮;另一途径是0位脱甲基经CYP2D6代谢为有活性的氢吗啡酮,再通过CYP3μ4N去甲基化代谢为无活性的代谢产物去甲羟考酮。羟考酮的代谢产物及其少部分原型(9%)以游离形式经肾排出。由于羟考酮经肝代谢,经肾排泄,故对于肝肾功能障碍以及免疫力低下的患者要慎用或采用低剂量。其次有研究证明羟考酮的镇痛作用具有封顶效应,0.1mg/κg剂量的羟考酮镇痛效果最好。
 
  三、羟考酮的临床应用
 
  羟考酮目前在临床上主要用于治疗癌痛及其他慢性非癌痛的疼痛,也可以应用于各种手术类型的疼痛治疗。
 
  在治疗癌痛方面,羟考酮主要用于治疗中重度癌痛。刘金玉对62例中重度癌痛患者使用羟考酮治疗后发现,总体疼痛缓解率可达93.5%,其中中度疼痛缓解率为100.0%,重度疼痛缓解率为91.1%,且不良反应少,证明羟考酮可以作为临床上中重度癌痛治疗的首选。羟考酮也可安全地用于乳腺癌根治性切除术后急性疼痛的治疗。
 
  在治疗内脏痛方面,大量研究证明由于羟考酮可以激动κ阿片受体,相较于其他阿片类药物更能缓解内脏痛。有学者在人体模拟实验性的疼痛发现,吗啡30mg和羟考酮15mg在刺激皮肤、肌肉等躯体痛方面效果相当,但在热刺激及电刺激引发的食管疼痛等内脏痛方面,羟考酮显示出更好效果。随后δtμμhl等将羟考酮应用于慢性胰腺炎的镇痛研究,同样证明了其对内脏痛有更好的镇痛疗效。国内也有大量研究证明这一点。蔡国强等认为,运用吗啡和羟考酮治疗癌性内脏痛均有较好的治疗效果,但运用羟考酮治疗更具有用药量少、副作用小的优势。这与于慧等的研究结果一致。
 
  在妇产科手术方面,有研究者发现,在手术切皮前10min静脉注射0.1mg/κg羟考酮可有效增强经腹全子宫切除手术术后患者自控静脉镇痛的镇痛效应,减少舒芬太尼的镇痛药量,且不良反应少。国外研究认为,羟考酮可明显减轻子宫全切术后的疼痛?。此外,熊俊成等认为小剂量的羟考酮可降低宫腔镜术后宫缩痛,提高麻醉满意度。羟考酮复合丙泊酚也可以安全用于无痛人流术,镇痛效果确切。既往研究报道,羟考酮可显著降低剖宫产术后宫缩痛,原因主要是因为子宫收缩属于内脏痛,刘芹等临床实验研究发现,羟考酮组可有效降低产妇剖宫产术后宫缩疼痛程度。κoch等的研究也证明了使用小剂量羟考酮与同等量效的芬太尼相比二者在安全性与不良反应方面差别不明显,但羟考酮在减轻术后宫缩痛方面具有明显优势,可显著降低术后宫缩痛,提高了患者的满意度。
 
  四、羟考酮的不良反应
 
  羟考酮作为阿片类镇痛药物中的一种,不良反应与其他阿片类镇痛药类似,常见的依次为便秘、恶心呕吐、头昏、排尿困难、嗜睡等。文献报道,羟考酮有导致依赖性和药物滥用的风险,其精神依赖的形成与纹状体多巴胺的释放量增加有关,但风险远远小于其他μ阿片受体激动剂,且不引起精神欣快,呼吸抑制等副作用。吗啡、芬太尼等强阿片药使T细胞减少,有免疫抑制作用,但羟考酮免疫抑制作用弱于吗啡。羟考酮过量会导致嗜睡、昏迷、瞳孔缩小、心动过缓等症状,解毒时主要应用静脉注射纳洛酮,严重中毒导致休克时应给予心肺复苏,所以建议从小剂量开始用药。

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