一种新型的化合物代表着向非成瘾镇痛药物目标的潜在进展，这种药物至少与阿片类药物一样有效，但没有典型的阿片类药物的副作用。这种名为AT-121的新化合物也有可能成为阿片类药物成瘾的替代疗法。

　　

　　Astraea Therapeutics的Nurulain Zaveri博士和同事利用药物化学、计算机建模和基于结构的药物设计来设计和开发AT-121。与吗啡和氧可酮等阿片类药物一样，AT-121与mu阿片类受体(MOR)结合。然而，与这些阿片类药物不同，AT-121还与另一种阿片类药物受体nociceptin/孤儿院蛋白FQ peptide (NOP)受体结合(见图1)。

　　

　　

　　丁惠平博士、柯美川博士和维克森林医学院的同事对AT-121进行了临床前试验。在体外证实AT-121与MOR和NOP受体均有强烈结合并被激活后，研究小组评估了其镇痛效果。在一项实验中，研究人员发现，AT-121在0.03 mg/kg的剂量下，当猴子的尾巴被放在非常温暖(50摄氏度)的水中时，可以完全抑制它们的不适。在另一项实验中，AT-121降低了某些慢性疼痛条件下由超敏痛觉纤维引发的痛觉增强(如图2所示)。此外，猴子自我给药AT-121的可能性并不比生理盐水高，这表明这种化合物没有增强作用，因此不太可能导致滥用。

　　

　　研究人员还证实，AT-121可能具有治疗阿片类药物成瘾的潜力。猴子在暴露于氧可酮前接受AT-121预处理，没有表现出氧可酮增强的迹象。

　　

　　在猴子身上，即使是非常大剂量的AT-121也不会产生与阿片类药物相关的有害副作用，比如呼吸、心率、血压或体温的改变;镇静的;或运动障碍。此外，与传统阿片类药物不同，AT-121重复治疗不会产生长期阿片类药物治疗可能出现的身体依赖性、耐受性或过度疼痛敏感性。

　　

　　在早些时候的研究中，Ko博士和同事发现了一种类似丁丙诺啡的化合物，名为BU08028，它能作用于所有四种阿片类受体，产生强大的、非强化的镇痛效果。然而，AT-121仅针对NOP和MOR受体的靶向活性为阿片类药物使用障碍的治疗带来了额外的优势。

　　

　　Zaveri博士说：“一种具有两个靶点活性的单一双功能化合物，如AT-121，是一种比组合不同的化合物更好的药物策略。不同的化合物可能具有不同的药代动力学特性、代谢速率和药物-药物相互作用的倾向。”扎韦里博士及其同事目前正在对AT-121进行毒理学和安全性测试，之后他们希望进行临床试验。