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阿片受体激动剂
一种很有前途的替代阿片类止痛药的药物
2019-03-05 14:03:33 来自:NIDA 作者:Eric Sarlin, M.Ed 阅读量:1
  这个研究显示:一种在两个阿片类受体上具有双重作用的实验化合物可以提供强大的止痛效果,而不会产生许多阿片类药物的有害副作用。该化合物也可能作为阿片类药物成瘾的治疗手段。
  
  一种新型的化合物代表着向非成瘾镇痛药物目标的潜在进展,这种药物至少与阿片类药物一样有效,但没有典型的阿片类药物的副作用。这种名为AT-121的新化合物也有可能成为阿片类药物成瘾的替代疗法。
  
  Astraea Therapeutics的Nurulain Zaveri博士和同事利用药物化学、计算机建模和基于结构的药物设计来设计和开发AT-121。与吗啡和氧可酮等阿片类药物一样,AT-121与mu阿片类受体(MOR)结合。然而,与这些阿片类药物不同,AT-121还与另一种阿片类药物受体nociceptin/孤儿院蛋白FQ peptide (NOP)受体结合(见图1)。
  

AT-121结合MOR和NOP受体(左),AT-121分子(绿色)位于MOR (teal)蛋白线圈之间。(右)类似地,AT-121可以装入NOP受体蛋白线圈形成的口袋(粉红色)。AT-121被设计用来与两个受体相互作用。
  

AT-121抑制疼痛,比吗啡更有效(左)研究人员给恒河猴注射AT-121,并评估注射后5个时间点(0.5、1、2、3和6小时)的疼痛抑制。他们报道AT-121的疼痛抑制效应的比例最大时间间隔(决心避免损伤动物)动物离开他们的尾巴在温暖的水(50?C)成为不舒服,之前他们撤军。接受最高剂量121次注射(0.03 mg/kg)的动物在注射后立即将尾巴留在水中,达到最高剂量的100%,3小时后达到最高剂量的40%。(右)与吗啡相比,AT-121在剂量约低100倍的情况下达到了同等的疼痛抑制效果。
  
  丁惠平博士、柯美川博士和维克森林医学院的同事对AT-121进行了临床前试验。在体外证实AT-121与MOR和NOP受体均有强烈结合并被激活后,研究小组评估了其镇痛效果。在一项实验中,研究人员发现,AT-121在0.03 mg/kg的剂量下,当猴子的尾巴被放在非常温暖(50摄氏度)的水中时,可以完全抑制它们的不适。在另一项实验中,AT-121降低了某些慢性疼痛条件下由超敏痛觉纤维引发的痛觉增强(如图2所示)。此外,猴子自我给药AT-121的可能性并不比生理盐水高,这表明这种化合物没有增强作用,因此不太可能导致滥用。
  
  研究人员还证实,AT-121可能具有治疗阿片类药物成瘾的潜力。猴子在暴露于氧可酮前接受AT-121预处理,没有表现出氧可酮增强的迹象。
  
  在猴子身上,即使是非常大剂量的AT-121也不会产生与阿片类药物相关的有害副作用,比如呼吸、心率、血压或体温的改变;镇静的;或运动障碍。此外,与传统阿片类药物不同,AT-121重复治疗不会产生长期阿片类药物治疗可能出现的身体依赖性、耐受性或过度疼痛敏感性。
  
  在早些时候的研究中,Ko博士和同事发现了一种类似丁丙诺啡的化合物,名为BU08028,它能作用于所有四种阿片类受体,产生强大的、非强化的镇痛效果。然而,AT-121仅针对NOP和MOR受体的靶向活性为阿片类药物使用障碍的治疗带来了额外的优势。
  
  Zaveri博士说:“一种具有两个靶点活性的单一双功能化合物,如AT-121,是一种比组合不同的化合物更好的药物策略。不同的化合物可能具有不同的药代动力学特性、代谢速率和药物-药物相互作用的倾向。”扎韦里博士及其同事目前正在对AT-121进行毒理学和安全性测试,之后他们希望进行临床试验。
 
[责任编辑]杜新忠
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