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阿片受体激动剂
​科学在解决阿片类危机中的作用
2018-04-07 17:59:28 来自:NIDA 作者:Nora D. Volkow博士 点击量:

图1.打击阿片流行病的科学策略
  
  阿片类药物的滥用和成瘾是一个正在发生和迅速演变的公共卫生危机,需要创新的科学解决方案。作为回应,并且由于现有药物不适合每个患者,美国国立卫生研究院(NIH)正在与私人合作伙伴一起,在三个科学领域发起倡议:制定更好的过量逆转和预防干预措施,以降低死亡率,挽救生命用于未来的治疗和康复; 寻找治疗阿片成瘾的新型创新药物和技术; 并找到安全,有效,不加任何干预措施来管理慢性疼痛。每个领域都需要一系列短期,中期和长期的研究策略(图1)。
  
  过量 - 逆转干预
  
  每天有超过90名美国人死于阿片类药物过量。1过量是阿片受体激动剂对位于控制呼吸的脑干神经元上的μ-阿片受体(MOR)的作用。如果在服用过量后立即给药,MOR拮抗剂纳洛酮可以逆转过量。尽管纳洛酮挽救了成千上万人的生命,但是当没有其他人在身边时,经常会发生过量服药,并且经常没有人及时到达服用它。
  
  芬太尼和卡芬太尼等非常有效的合成阿片类药物的可用量增加(分别为海洛因效力的50和5000倍)也会加剧过量死亡。滥用或意外接触这些药物(例如用海洛因掺入)与过高的药物风险相关,并且可能扭转处方 - 阿片类药物或海洛因过量剂量的纳洛酮剂量可能无效。2需要新的和改进的方法来预防,检测和逆转过量。
  
  通过成功的合作关系,国家药物滥用研究所(NIDA)和工业界开发了一种用户友好的鼻内纳洛酮制剂(Narcan鼻腔喷雾剂),其结果是血液纳洛酮水平与肠胃外给药相当; 它已于2015年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。美国国立卫生研究院现在将与私营合作伙伴合作开发更强效,更长效的拮抗剂(包括纳洛酮)制剂,以抵消目前非常高效的合成阿片类药物每年夺走数千人的生命。
  
  从中长期来看,针对阿片类药物引起的呼吸抑制的替代干预措施,如5-羟色胺1A型(5-HT 1A)激动剂,安胺激素和膈神经刺激装置可以保护过度服用特别高风险人群。目前正在研究能够预测即将过量的生理信号的特征,这可以让可穿戴设备在发生过程中检测到过量,并发出信号求助,自动注射纳洛酮,或两者兼而有之。
  
  阿片类成瘾治疗
  
  这种伙伴关系也将侧重于阿片类成瘾(阿片类药物使用障碍的最严重形式[OUD]),这是一种慢性复发性疾病。大量的研究表明,为了实现和保持长期恢复,通常需要几年甚至一生的持续治疗。目前,只有三种药物被批准用于治疗OUD:美沙酮,丁丙诺啡和缓释纳曲酮。这些药物加上社会心理支持是减少非法阿片类药物使用,复发风险和过量药物治疗的当前标准,同时改善社会功能。3然而,提供者和计划的获取有限可能会给治疗带来障碍。
  
  美国国立卫生研究院成功地与业界合作,帮助开发现有药物的新配方,以提高合规性并减少转移的可能性。为了促进对丁丙诺啡治疗的依从性,NIDA与Titan和Braeburn制药公司合作生产了一种持久(6个月)的植入剂,Probuphine,FDA于2016年批准。初步临床试验测试丁丙诺啡制剂的安全性,有效性和药代动力学提供超过1周或1个月时间的治疗剂量也已完成; 这种制剂可能对非致命性阿片类药物过量后的急诊科患者特别有价值,以促进参与长期治疗。
  
  非常需要开发阿片类药物使用障碍的新治疗策略。新的药理学方法旨在通过神经激肽-1受体的拮抗剂调节奖励回路的活性,并通过κ-阿片受体拮抗剂抵消戒断的厌恶状态。选择性5-HT 2C受体激动剂氯卡色林,FDA批准的减肥药,结果发现,以减少阿片类药物在啮齿动物模型寻找。NIDA还帮助洛非西,α基金的临床试验2A肾上腺素能受体激动剂目前尚未在美国获得批准。洛非西丁最初是作为抗高血压药物开发的,目前在英国用于阿片类药物解毒,因为它控制戒断症状(尽管不是渴望)。
  
  针对处方阿片类药物,海洛因和芬太尼的疫苗,可诱导血液中阿片类药物的抗体,以防止它们进入大脑,4在临床前研究中显示出巨大的前景。类似地,针对非常有效的合成阿片样物质(例如芬太尼及其类似物)的长效单克隆抗体具有预防过量和复发的潜力。
  
  非加重性慢性疼痛治疗
  
  第三个重点领域是慢性疼痛治疗:阿片类药物的过度治疗部分反映了慢性疼痛的替代药物的数量有限。因此,我们不能希望在不解决中重度慢性疼痛患者的治疗需求的情况下,预防阿片类药物的滥用和过量使用。虽然更谨慎的阿片类药物处方是重要的第一步,但显然需要更安全,更有效的治疗方法。
  
  一个短期目标是开发具有滥用威慑性质的阿片类镇痛药的制剂,这些制剂对于吸入或注射更难以操纵,由于它们的有益作用,施用途径通常与误用有关。然而,这样的制剂仍然可以被口服滥用,并且仍然导致成瘾。因此,推进疼痛治疗的更有希望的更长期的途径是开发新一代功能强大的非阿片类镇痛药。最近的MOR的X射线晶体学研究已经提供了两种分离的细胞内信号传导途径的见解:起源于G i的途径蛋白被认为是镇痛作用的基础,而涉及β-arrestin的单独途径被认为是阿片样激动剂的有益和呼吸抑制作用的基础。5一种MOR偏向激动剂(TRV130)已成功完成2期临床试验。如果试验显示TRV130与奖励或呼吸效应无关,它可以激励行业加速其他MOR偏好激动剂的发展。
  
  正在进行的研究还在探索针对其他阿片受体的化合物。通过美国国立卫生研究院蓝图神经治疗计划,一组研究人员正在努力优化最近发现的一系列选择性和口服κ-阿片拮抗剂,作为治疗压力引起的疼痛疾病(如头痛和纤维肌痛)的非抑制性药物。κ-阿片类药物系统的拮抗剂也是OUD的治疗靶点。鼓励药物动力学研究表明,这些化合物有可能成为安全有效的药物治疗疼痛,也可能是阿片类药物成瘾。
  
  靶向非阿片类疼痛途径的化合物,如endocannabinoid系统,也正在评估慢性疼痛管理。有大麻素(包括四氢大麻酚(THC))在治疗疼痛方面的有效性的强有力证据。靶向内源性大麻素系统而不产生大麻的认知障碍和奖励效应的药物可以提供强大的新工具。正在研究的其他目标包括多巴胺D3拮抗剂,与吗啡联合给药时,其显示出减少吗啡耐受性和依赖性而不抑制镇痛,使其成为增强现有阿片类药物安全性的潜在有希望的方法。6 钠通道基因突变Na v人类1.7调节疼痛; 功能丧失突变导致先天性对疼痛不敏感,功能获得性突变引起疼痛综合征。几种Na v 1.7拮抗剂正在作为止痛剂被探索。7
  
  拮抗与疼痛有关的炎症信号的治疗剂导致FDA批准的针对特定疼痛病症的治疗,例如用于类风湿性关节炎的肿瘤坏死因子抑制剂和用于骨关节炎的神经生长因子的单克隆抗体; 研究人员正在探索其在其他疼痛情况下的价值 同时,临床试验正在测试抗体对降钙素基因相关肽治疗偏头痛的疗效。8
  
  包括高频重复经颅磁刺激(rTMS,已经FDA批准用于抑郁症)等脑部刺激技术在内的非药物治疗方法已在多种慢性疼痛病症中显示疗效。在更初步的阶段是基于病毒的基因疗法和移植祖细胞来治疗疼痛。美国国立卫生研究院的9位研究人员正在研究使用基因疗法将有效的抗炎蛋白提供给疼痛部位。临床前研究显示在减轻疼痛方面具有强大而持久的效果,没有诸如麻木,镇静,成瘾或耐受等副作用。10
  
  新型疼痛治疗的发展建立在慢性疼痛复杂病理生理学基础研究的基础上,以及从急性疼痛向慢性疼痛转变的机制。美国国立卫生研究院致力于与行业合作伙伴合作推进该领域的基础研究,并确定和验证用于缓解疼痛和疼痛的生物标志物。生物标记可以使该领域远离对主观疼痛评估的依赖,并将促进药物开发和个体化临床管理。精密药物研究有望帮助确定可能对特定患者最有效的疼痛管理干预措施。
  
  公私伙伴关系
  
  近期的NIH行业合作伙伴关系,如加速药品合作伙伴关系,展示了公私合作加速新药开发的力量。结束阿片类危机需要这种合作。2017年4月,美国国立卫生研究院开始与制药公司进行讨论,以加速确定和开发能够结束阿片类危机的新疗法的进展。一些进展可能会迅速发生,例如改进现有药物的配方,具有滥用威慑性质的阿片类药物,长效过量逆转药物以及批准用于其他条件的治疗的重新调整。其他人可能需要更长时间,例如MOR偏性激动剂,阿片类疫苗和新型过剂量逆转药物。对于所有三个领域,正如我们在医学史上多次看到的那样,科学是解决公共卫生危机的最强大盟友之一。结束阿片类疫情将没有什么不同。在过去的几十年里,我们在理解疼痛和成瘾的生物学机制方面取得了令人瞩目的进展。但需要加强和更好协调的研究来加速药物和技术的发展,以预防和治疗这些疾病。困扰我国的成瘾和过量死亡悲剧的范围令人望而生畏。与我们的合作伙伴一起,美国国立卫生研究院将采取“一手掌握”的方式来开发和提供科学工具,以帮助结束这场危机并防止它在未来再次出现。
  
  NEJM.org提供作者提供的披露表格。
  
  没有报道与本文相关的潜在利益冲突。
  
  本文于2017年5月31日在NEJM.org发布。
  
  我们感谢Elias Zerhouni,Rebecca Baker,Maureen Boyle,Jack Stein和Eric Wargo,他们为本文的起草和编辑早期版本提供了有价值的帮助,Walter Koroshetz,Linda Porter和David Thomas分析了NIH的疼痛研究组合和重点。
  
  作者附属机构
  
  来自国家药物滥用研究所(NDV)和主任办公室(FSC),马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院。
  1. 下载地址:补充材料
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