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阿片受体激动剂
阿片受体激动剂伍用低剂量纳洛酮的临床应用进展
2017-07-31 21:27:17 来自:中华医学杂志 作者:唐璟 石翊飒 点击量:
  纳洛酮作为纯阿片受体拮抗剂能够翻转阿片μ﹑β﹑κ受体所介导的全部作用,临床常用于解救急性酒精中毒,逆转阿片受体激动剂应用过量或其相关不良反应,以及对抗应激条件下内源性阿片肽释放所介导的不良反应等方面。纳洛酮应用于这些方面多采用常规剂量,但在临床中值得注意的是当其用于拮抗阿片相关不良反应时,后者的镇痛作用也将部分或完全被逆转,从而引发痛觉过敏现象。尤其是长期应用阿片受体激动剂治疗慢性疼痛的患者,因阿片耐受与依赖现象的产生,使得其在应用纳洛酮治疗阿片不良反应时,甚至出现阿片戒断症状(植物神经系统亢进与精神运动性焦虑等),在这种弊大于利的情况下寻求有效的解决方案以达到既不削减阿片受体激动剂的镇痛效能,又能缓解其不良反应显得尤为重要。
  
  一、阿片受体的双向作用模式
  
  除外细胞抑制作用,一些离体实验还证明了阿片受体激动剂相关兴奋性作用。Crain和Shen通过离体实验发现基于G蛋白偶联阿片受体的双向作用模式,阿片受体激动剂可以表现出剂量依赖性的兴奋或抑制性双重作用。除外百日咳毒素敏感的Gi/Go蛋白介导的常规抑制性效应,小剂量或长期阿片受体激动剂的使用将引出霍乱毒素敏感的Gs蛋白介导的兴奋性效应。Law等提出Gi/Go蛋白偶联阿片受体通过抑制腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷/蛋白激酶A(AC/CAMP/PKA)通路和Ca2+离子通道从而产生镇痛作用,Gs蛋白则反向产生抗镇痛效应与阿片不良反应。Crain和Shen通过观察戒断小鼠模型证明低剂量纳洛酮能选择性阻断Gs蛋白偶联阿片受体,从而增强吗啡镇痛效应,并减轻阿片相关不良反应。在此基础上,小剂量纳洛酮的应用达到了既不影响镇痛、又缓解其不良反应的目的。
  
  二、低剂量纳洛酮增强阿片受体激动剂镇痛效能
  
  1.临床应用现状
  
  葛峰对60例经皮下埋藏式静脉导管行吗啡自控镇痛的肿瘤恶性疼痛患者行视觉模拟疼痛评分(VAS),10 μg·kg-1·h-1吗啡伍用0.05 μg·kg-1·h-1纳洛酮能明显降低VAS与吗啡消耗量。La Vincente等对静脉注射0.5 μg/kg丁丙诺啡的13名健康志愿者进行冷加压试验,表明伍用0.03 μg/kg纳洛酮可显着增强丁丙诺啡镇痛效能,进而加强健康人体对冷加压的耐受性。Imasogie等对10例围手术期常规服用曲马多/对乙酰氨基酚的高龄患者在以0.2 mg吗啡与0.75%布比卡因1.4 ml行蛛网膜下腔阻滞后行双膝/髋关节置换术时伍用0.25 μg·kg-1·h-1纳洛酮,结果表明曲马多/对乙酰氨基酚联合低剂量纳洛酮能够使术后吗啡的用量降低80%。郭怡等对腹部手术患者以15 μg/kg芬太尼行静脉患者自控镇痛(PCIA),观察到复合3 μg/kg纳洛酮可增强芬太尼镇痛效果,并显着降低术后6 h的视觉模拟疼痛评分。
  
  2.相关机制研究
  
  随着阿片受体双重作用模式的提出,低剂量纳洛酮与镇痛相关的一些分子机制如选择性阻断Gs蛋白使Gi/Go蛋白占优势;作用于突触前位点促进内源性阿片肽释放;抑制细胞膜钙通道以延长动作电位时程;上调阿片受体密度与亲和力等随之被发现。近年来随着基础研究不断进步,其分子机制又有了新的进展。
  
  (1)促进阿片受体与Gi/Go蛋白偶联:Tsai等认为低剂量纳洛酮促进阿片受体偶联G蛋白由Gs向Gi/Go转变继而增强阿片镇痛效应。
  
  (2)抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)-蛋白激酶Cγ(PKCγ)通路并上调谷氨酸转运体水平:Lin等在吗啡耐受模型中发现与NMDAR-PKCγ高水平活动相关的神经突触间谷氨酸传递增强现象,而低剂量纳洛酮能够抑制上述活动并上调胶质细胞谷氨酸转运体表达水平以降低突触间隙谷氨酸堆积从而产生增强镇痛的作用。
  
  (3)上调白细胞介素10(IL-10)表达水平并抑制神经炎症反应:Lin等证明低剂量纳洛酮能够抑制脊髓背角神经元中肿瘤坏死因子α(TNF-α)﹑白细胞介素1β(IL-1β)﹑白细胞介素6(IL-6)等促炎因子表达并提高抗炎因子IL-10水平,从而缓解神经炎症反应以提高吗啡镇痛效能。Lin等也证明了这一点。
  
  (4)调节全组蛋白甲基化修饰水平:Tsai等认为低剂量纳洛酮通过下调脊髓全组蛋白甲基化水平从而增强神经病理性疼痛模型中吗啡的镇痛效能。
  
  (5)抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路:已知的3条MAPK通路——细胞外信号调节激酶(ERK)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路均被证实参与阿片相关痛觉过敏的形成。Tsai等发现吗啡相关痛觉过敏与p38MAPK通路高水平磷酸化激活有关,低剂量纳洛酮通过降低其磷酸化水平从而增强吗啡镇痛效能。Sanna等也证明了低剂量纳洛酮对JNK﹑ERK通路相关吗啡痛觉过敏的抑制作用。
  
  (6)作用于脚手架细丝蛋白A(FLNA)的c-端五肽区域:FLNA作为高分子量细胞骨架蛋白因与肌动蛋白交联整合细胞力学而被熟知以外,其与阿片受体之间的相互作用在近些年也得到深入研究。Wang等在急/慢性吗啡耐受模型中发现阿片受体(MOR)与FLNA的相互作用促使阿片受体偶联G蛋白由Gi/Go向Gs转变,从而提高Gs蛋白水平。低剂量纳洛酮则以高亲和力与FLNA的c-端五肽区域相结合,抑制MOR与FLNA的相互作用以提高Gi/Go蛋白水平从而实现增强镇痛的目的。Burns和Wang也证明了这一机制。
  
  总之,相对病理性疼痛机制与阿片受体激动剂效应通路的多样化与复杂性,低剂量纳洛酮则以多点、多面、多线的方式发挥其独特作用,诸多机制之间也并非独立存在,而是相互关联、级联激活、共同作用的复杂网络关系。
  
  三、低剂量纳洛酮减轻阿片受体激动剂相关不良反应
  
  1.临床应用现状
  
  Choi等观察到子宫切除术后以80 μg吗啡混合0.125%布比卡因2 ml/h行硬膜外镇痛时伍用0.083~0.167 μg·kg-1·h-1纳洛酮能够有效降低吗啡相关瘙痒与恶心的评分。Lee等对43例胃大部切除术后患者使用3 mg吗啡混合0.125%布比卡因2 ml/h行硬膜外患者自控镇痛(PCEA),伍用0.208 μg·kg-1·h-1纳洛酮能够明显缩短首次肛门排气排便时间,在不影响镇痛前提下可有效缓解吗啡所致胃肠动力不足。Kim等对50例全膝关节置换术患者采用0.2%罗哌卡因与1 μg/ml舒芬太尼混合液6 ml/h行PCEA时伍用0.20~0.27 μg·kg-1·h-1纳洛酮,结果表明此配伍能够有效减缓舒芬太尼相关恶心呕吐的发生。Cheung等对儿童重症监护病房内长期应用吗啡连续静脉镇痛的危重患儿伍用0.03~0.05 μg·kg-1·h-1纳洛酮,结果显示纳洛酮持续输注期间吗啡消耗量并未减低,但其停药后总体阿片消耗量明显降低,进而延缓了阿片耐受的发生。
  
  2.相关机制研究
  
  (1)减轻恶心呕吐﹑瘙痒﹑便秘﹑呼吸抑制等不良反应机制:研究发现此类不良反应多由Gs蛋白偶联阿片受体所介导,低剂量纳洛酮通过选择性阻断中枢或外周Gs蛋白从而有效逆转此类不良反应。
  
  (2)减轻阿片耐受与痛觉过敏机制:有学者提出“阿片耐受是一种潜在的痛觉过敏” ,二者虽有差别但又紧密联系,除外兴奋性G蛋白/腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷/蛋白激酶A(Gs-AC-CMAP-PKA)传导系统参与以外,还与神经节苷脂(GM1)水平、NMDA受体功能、神经炎性反应、MAPKs信号通路等息息相关,但各自独立的机制尚不明确,以至于低剂量纳洛酮的作用机制也无法分割论述。但可以明确的是阿片耐受与痛觉过敏的缓解与阿片受体激动剂镇痛效应的增强具有潜在联系,即低剂量纳洛酮减轻阿片耐受与痛觉过敏的机制在一定程度上与其增强阿片受体激动剂镇痛效能的某些机制所重叠,如对NMDA受体功能、神经炎症反应、MAPKs信号通路、组蛋白甲基化水平等方面的调节。
  
  四、阿片受体激动剂伍用低剂量纳洛酮的临床应用
  
  1.慢性疼痛治疗
  
  急性疼痛作为一种临床症状如控制不佳将发展为慢性疼痛,从而严重影响人们的生活质量。阿片受体激动剂作为常用药物在癌痛,神经病理性疼痛等慢性疼痛治疗期间,耐受、依赖将愈发严重,而便秘则终生不耐受。Vondrackova等在1项纳入463例中重度慢性疼痛患者的试验中证明,羟考酮/纳洛酮(OXN)以2∶1配比制成的缓释片能够在不影响羟考酮固有镇痛效能的同时显着降低阿片相关肠功能紊乱,大大提高慢性疼痛患者对阿片类药物的耐受性。Gatti等也表明OXN缓释片(2∶1)能有效缓解阿片相关便秘症状,明显降低疼痛评分进而减少患者对镇痛药物的额外需求量,表明OXN缓释片对于慢性疼痛是一种有前景的治疗方案,具有良好的安全性和耐受性。
  
  2.减缓瑞芬太尼相关痛觉过敏
  
  瑞芬太尼不同于其他阿片受体激动剂,其具有稳定的静脉输注即时半衰期,但术中大剂量或长时间应用会迅速形成严重的阿片耐受与痛觉过敏。Xiao等对72例术中泵注0.3 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼行结直肠手术患者伍用0.25 μg·kg-1·h-1纳洛酮,结果显示伍用低剂量纳洛酮使得术后吗啡需求量降低,并显着延长首次吗啡应用时间。
  
  3.阿片受体激动剂安全用于儿科的保障
  
  相比阿片受体激动剂伍用低剂量纳洛酮在成人的广泛应用,由于担心其配比不当所致镇痛效应翻转对小儿造成不良影响,其在小儿的应用表现出明显局限性。但Voepel-Lewis等、Chidambaran等学者相继指出纳洛酮作为药物触发工具能够有效检测出阿片相关不良事件的发生,有助于早期认识并识别阿片相关不良事件的危险因素。相比纳洛酮逆转镇痛效应对小儿造成的不良影响,阿片不良反应对小儿的危害则更为严重,更加需要引起警觉。基于此,低剂量纳洛酮在具有阿片应用相关危险因素小儿的预防性应用应当得到重视。
  
  4.与局麻药配伍应用于区域神经阻滞
  
  阿片受体也分布于外周神经系统,低剂量纳洛酮能够以同样的作用机制来增强阿片受体激动剂的镇痛作用或拮抗其不良反应。Movafegh等发现1.5%利多卡因(34 ml)+100 μg芬太尼(2 ml)混合液中加入100 ng纳洛酮(1 ml)用于腋路臂丛阻滞能够显着延长神经阻滞时长与术后首次疼痛发生的时间。Ezz和Elkala证明50 μg/ml芬太尼混合2%利多卡因用于球周阻滞时伍用100 μg/ml纳洛酮能够在不增加其他不良反应的前提下,有效延长术后镇痛持续时间。
  
  五、争议与探讨
  
  目前仍有部分学者对低剂量纳洛酮的特殊效能持怀疑态度。在此总结正反两方面报道,推测结果差异性来源如下:(1)针对不同的阿片受体激动剂,纳洛酮特殊效应存在不同的“剂量分界点”,不同阿片受体激动配伍纳洛酮的剂量不具有平行性。(2)纳洛酮因半衰期短只有持续输注才能维持血药浓度的稳定,否则血药浓度的波动会影响实验结果。(3)实验设计如不同手术造成疼痛差异,患者性别或年龄差异、给药途径或方法差异等会对结果造成影响。(4)个体痛阈﹑药物敏感度等无法避免的偶然误差会直接影响阿受体激动剂的用量,从而间接影响纳洛酮的使用剂量。
  
  六、展望
  
  纳洛酮剂量依赖性的特殊作用从基础到临床被不断得以证实,其与阿片受体激动剂的配伍应用在成人临床中得到广泛推广,但在小儿却未普遍开展。考虑到小儿生理发育的特殊性与阿片不良反应对小儿的危害,低剂量纳洛酮的伍用能否成为阿片受体激动剂在小儿应用的安全保障,这一点值得临床继续探究。其次,众多研究虽均成功论证了低剂量纳洛酮增强特殊效应的可行性,但药物配比问题仍缺乏金标准,因此基于实验的纳洛酮特殊作用剂量分界点应当成为后续关注的重点,旨在为临床提供一个强有力的参考标准。再者,随着慢性疼痛发生率日益攀升,阿片受体激动剂作为常用治疗药物其严重不良反应不容忽视,低剂量纳洛酮以其独特的药理作用联合阿片受体激动剂是否可以成为今后慢性疼痛安全有效的管理方法,甚至能否作为一种佐剂用于周围神经阻滞以延缓疼痛的发展值得大量临床实验的进一步论证。
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