【摘要】本文综述了海洛因适应性平衡的形成和生物体自然平衡的恢复过程，强调适应性平衡是海洛因依赖形成的机制之一，而生物体自然平衡的恢复是脱瘾和防复吸的有效途径。

    【关键词】海洛因依赖　适应性平衡　生物体自然平衡　复吸

    药物成瘾（海洛因依赖）是一种慢性、反复发作性的疾病，存在不顾一切不良后果的强迫性的觅药和服药行为[1]。观察和研究发现，吸食海洛因可导致正常生理机能的紊乱，长期应用海洛因后，可出现一系列的异常生理指标，包括中枢神经系统，外周血液[2]，组织系统，如神经递质的改变，肝功能的异常，EKG的改变（心律失常，缺血样改变），WBC的异常等等。患者在持续应用海洛因期间，即使存在上述异常的生理变化，但患者却毫无不适的症状表现，而在停用海洛因时则出现各种不适的生理症状，即戒断综合征。我们认为，戒断综合征的出现就是因为一种平衡状态被打破后所导致的。而对海洛因的依赖则是机体对海洛因与正常生理建立起了适应性平衡，我们称之为海洛因平衡状态。这一状态的出现是机体内部适应与暂时的不适应相互作用和互为转化的结果。这一过程是建立在神经、内分泌的变化、调节和失调的基础之上的，它既是体内正常状态被打乱的一种表现和反应，也是一种失衡的结果，又可视为是建立在新的基础上的平衡。应该说，机体的这种异常变化是暂时的、相对的和可逆的。

一、海洛因平衡的形成

(一)海洛因的急性作用

　　正常人的机能状态，我们称之为生物体自然平衡状态。初始使用海洛因，海洛因进入机体后，自然平衡状态被打破，包括中枢神经系统中神经递质的急遂变化：一方面直接激动内源性阿片μ、δ、k受体[3]，另一方面激活了某些蛋白激酶，如激活了蛋白激酶A活性，从而使属于G蛋白偶联受体的DA受体启动[4]。第三方面抑制突触间隙DA的重吸收而间接激动DA受体，使DA功能增强[5]。同时，内环境也产生急剧变化如细胞内Ca2＋浓度升高，Mg2＋ 、k＋的溢出等等[5]，使细胞膜的静息电位发生改变，导致细胞兴奋。而且急性用药可激活中枢和外周应激系统，出现内分泌紊乱，如下丘脑——垂体——肾上腺轴（HPA）功能的改变，可升高糖皮质激素释放因子的水平[1]。急性使用吗啡时，HPA轴反应性升高，这种变化通过激活α、β一肾上腺素受体，增加去甲肾上腺素能神经元活性而实现的[6][7]。这些机体内急剧的变化会导致患者不适。

(二)机体对海洛因慢性作用后的适应——海洛因平衡状态

    随着进一步的不断使用海洛因，急剧变化的中枢神经系统和内环境利用生物体自身的调节作用渐趋稳定，这种相对稳定的状态就称之为海洛因平衡状态。此种状态下，机体虽存在异常的生理指标，但患者并无不适，且无阳性体征，即机体对该状态已适应。而目前许多学者也认为阿片依赖是一种细胞适应性反应[8]。在海洛因的反复作用下，中脑边缘系统内相关核团或神经元突触发生持续的对抗性适应，特别是DA受体会发生一系列适应性变化，涉及受体的数量和活性，细胞内信号转导分子活性或信号转导途径，以及进一步的基因表达等的改变，这些适应性变化构成了海洛因依赖的生物学基础[9]。

(三)海洛因平衡与依赖形成的关系

    海洛因状态的形成，严格地说是海洛因状态与正常机体状态（自然状态）建立起了一种相对稳定的适应性平衡。这种平衡状态的形成也就标志着海洛因依赖的形成。因为DA功能处于相对较高的水平状态，作用于伏隔核突触后受体产生欣快感，并产生奖赏效应[4]。因为在这种平衡状态下，使用海洛因成为了机体正常的一种需求，即机体中某些神经递质如DA、NE、5－HT，GABA等及电解质K+、Ca2+、Mg2+等离子的浓度需要海洛因的刺激才保持相对的稳定。如在戒断过程中，很多患者易出现低K＋周期性麻痹，除了因摄入不足外，也可能与细胞内外K＋浓度不稳定有关。

二 海洛因平衡的打破与生物体自然平衡的恢复

(一)海洛因平衡的破坏与戒断综合征的产生

    适应性平衡一旦被打破，机体就会出现一系列的不适症状，即戒断综合征。我们研究发现，海洛因依赖形成后，也即机体处在海洛因平衡状态下或者说相对平衡状态下，患者仍使用海洛因，此时若对异常的生理指标如心律失常，增高的转氨酶等进行干预，患者反而感到不适。也就是说这些异常的生理变化，机体已适应，若去干预它们，无疑使适应性平衡紊乱，患者反而出现不适的症状。当然，停用海洛因，适应性平衡打破得更加突然，受反馈和负反馈机制的影响，中枢和外周神经系统中神经递质的变化如DA受体超敏，NE的过度释放，兰斑核的异常放电等[10]，内环境中各种物质特别是K＋、Ca2＋等电解质的变化而导致神经，肌肉细胞的兴奋性放电从而产生骨肌酸痛，烦躁甚至癫痫大发作等症状，即所谓的戒断综合征。有研究表明，长期应用阿片类药物，胞内Ca2+通道状态将发生适应性改变，因而目前有应用Ca2+通道阻断剂如“芋螺毒素”来镇痛[11]。

(二)过渡状态

    适应性平衡被打破，海洛因作用基本消除。如停止使用海洛因二、三天后，中枢神经系统的递质及内环境中的物质就重新进行自我调整，此过程就是一个过渡期状态过程。在过渡状态中，机体由于不完全适应就会出现一系列的不适症状，即临床脱瘾后期常出现的戒断症状。甚至精神症状如抑郁或躁狂发作，可能DA与5－HT血浓度的不平衡有关；甚至大脑细胞的异常放电而出现不同形式的癫痫发作。一般过渡期状态下的自然调整大约需一至二周左右。在过渡状态过程中，相应地逐渐加大对异常生理指标的干预是有利的[12]，而不会出现在初始海洛因较强的使用下去干预这些生理变化而出现的不适。同时，它会缩短过渡期，加快生物体自然平衡状态的恢复。这样，也就缩短了治疗疗程，并且患者容易配合。

(三)微调过程与稽延性戒断综合征

    机体的中枢神经系统和内环境从过渡状态基本恢复到自然状态后，机体还要进行数次的自我调整以达到使用海洛因前的生物体自然状态。这就是微调过程。微调就是使中枢神经系统的某些递质（包括NE、DA、5－HT、GABA、神经肽）等以及内环境中的生化物质如Ca2＋、K＋、Mg2＋、H＋等离子，内分泌系统，某些蛋白激酶的重新整合以达到理想的平衡状态。因为长期使用海洛因后，中枢神经系统发生了细胞及分子水平上的适应，包括神经化学物质，神经电生理以及突触形态亚结构方面的变化[5]。而这些微观上的变化的自我调整相对较缓慢。所以微调过程有时耗时几个月。微调过程中，患者偶会出现轻度的不适。这就是为何稽延性戒断综合征有时可长达数月的可能原因。

(四)海洛因状态形成快，自然平衡状态重建缓慢

    在海洛因依赖形成过程中，机体建立起海洛因状态的过程似乎比较快，一般在二、三周左右。可能的机制是海洛因反复几次的冲击后，机体的情绪中枢如大脑边缘系统、蓝斑核、中脑腹侧被盖区（VTA）等部位迅速作出回应。DA功能水平升高，使患者产生欣快的感受。而在脱瘾后，恢复重建自然状态却需要至少几个月。如顽固性失眠甚至需要一年才恢复。这可能与GABA等相关受体有关，也与大脑网状结构上行激活系统的兴奋－抑制平衡打乱后缓慢恢复有关。而且在自然状态的重建过程中，再次使用海洛因，海洛因状态又迅速建立，也许机体对海洛因有很强的亲和力。如在戒断过程中，哪怕偷吸一次海洛因，它即能很快重新激活中枢奖赏通路即中脑边缘多巴胺系统[13]。这就是海洛因为什么易成瘾和易复吸的原因之一。

三、适应性平衡的不协调与复吸

    海洛因依赖者，总有一种强迫性的觅毒愿望和行为，如同强迫症。这就是复吸或渴求的驱动力，这种强迫性的觅毒行为也与中脑边缘多巴胺系统被阿片类药物所激活有关[1]。正常机体自然状态中，大脑边缘系统等部位DA与5－HT是处于相对稳定的平衡状态，而长期使用海洛因，DA功能增强（释放增加）而导致5－HT功能相对不足，而5－HT功能不足与强迫行为有着密切的关系[14]。有人也试图用SSRI类（选择性5－HT再摄取抑制剂）来缓解强迫的冲动，以降低复吸。有人提出中枢5－HT系统在兴奋剂的强化效应中起着负性调节作用。SSRIS药物氟西汀可抑制饮酒行为，5－HT3受体拮抗剂则通过影响伏隔核多巴胺释放而抑制饮酒行为[4]。

    综上所述，海洛因的使用导致了机体一系列的改变，使生物体正常的平衡状态被打乱，并渐而产生适应平衡，即海洛因平衡状态。这种平衡机制涉及的内容较广泛。我们基本假设为：适应性平衡是海洛因依赖形成的机制之一。鉴于此，通过探讨海洛因平衡的形成与打破，生物体自然平衡的恢复。揭示药物依赖的关键性问题，是解决依赖形成与复吸及防止复吸生物学机制研究，提供一个新的思路和途径。

参　考　文　献

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