阿片类物质数目庞大，性质相差悬殊。它们的重要特性是能引起精神欣快感及镇痛作用 ，是临床上广泛应用的镇痛药。但是，阿片类物质极易产生耐药性 ，为了维持原有的药效 ，必须反复用药并不断加大用量而导致药物滥用，进而产生依赖。
吗啡是鸦片中最主要的生物碱。吗啡强大的镇痛作用至今仍广泛应用于对疼痛的治疗，然而，诸多的副作用和极强的成瘾性在很大程度上限制了吗啡的应用。一个多世纪以来，医学工作者孜孜不倦的研究以吗啡为代表的阿片类物质，期望能在保留其镇痛作用的基础上，消除对人体的各种副作用，特别是吗啡的成瘾性。虽然这一难题仍未得到解决，然而对阿片类物质镇痛以及成瘾性的研究却极大地推动了神经生物学和神经药理学的发展。
本文将就近年来对阿片类物质镇痛及成瘾性研究的进展作简要的回顾。
一、阿片受体，阿片肽的发现及其作用的研究
(一)阿片类受体
阿片受体是介导内源性阿片肽生物学效应和外源性阿片类物质镇痛等药理学作用的受体。现已证实脑内至少存在μ、δ、κ三种阿片受体和孤儿受体(orphan)，并可能还有σ和ε阿片受体。每种阿片受体又可分为 2～3 种亚型 ，如μ受体有μ1和μ2受体；κ受体有κ1、κ2和κ3受体[4]；δ受体有δ1、δ2受体等，这3种主要的阿片受体能够介导 cAMP形成的抑制。μ和δ-受体的活化通常会增加K+通道的开放，引起神经元超极化和动作电位生成抑制作用。κ-受体的活化导致Ca2+通道的开放抑制，这是一种突触传导抑制的机制。阿片受体活化的整体效应是抑制神经传导。
1、μ-受体分布及功能
μ-受体信使核糖核酸(mRNA)分布于三叉神经核、楔状核、丘脑和延脑侧正中部、蓝斑、导水管周围灰质(PAG)、孤束核、疑核、臂旁核、顶盖腹侧、下丘脑侧部和前庭耳蜗神经核。Northern印迹法表明大鼠μ-受体mRNA在中脑和下丘脑表达最多，在海马、纹状体分布较少。目前研究认为μ-受体介导了吗啡大多数的生物效应。敲除了μ-受体基因的小鼠给予吗啡后，吗啡原有的作用，如止痛、奖赏行为、呼吸抑制、便秘免疫抑制和成瘾等作用均不显现。μ-受体的表达是δ和κ受体发挥止痛作用的前提条件，也是可卡因和乙醇的奖赏行为所必需的。人μ-受体与大鼠μ-受体的氨基酸有95%的同源性。μ-受体的N端，有5个可糖基化位点，在细胞内环上存在蛋白激酶A 和C的磷酸化部位，与阿片类物质作用的受体调节功能有关。μ-受体与G蛋白偶联，通过第二信使起作用，包括抑制腺苷酸环化酶活性，抑制Ca2 +通道，激活K+通道。与其它G蛋白偶联受体相比较，阿片受体分子的胞浆环和胞内环较小，疏水基团较多。μ-受体的特异性内源性配体直到1997年才被发现，称为内吗啡肽(3 肽)，它是目前所知的对μ-受体亲和力和选择性最高的生物活性肽。
2、δ-受体分布及功能
1992 年成功克隆了δ-受体，δ-受体分布于皮层、嗅球、海马、杏仁核、基底神经节和下丘脑。此外，在中国仓鼠卵巢细胞上表达出δ-阿片受体。在小鼠脑区的原位杂交表明δ-受体表达不多且部位局限。δ-受体表达最多的部位是垂体前叶和松果体，其次在嗅球内颗粒层、下丘脑的背内侧核、腹内侧核和弓状核、杏仁核和海马、脑桥核和下橄榄体。Northern 印迹法表明，大鼠δ-受体mRNA在嗅球、尾核、丘脑表达多，而在小脑、皮层和脑干较少。δ-受体参与阿片类脊髓上的镇痛作用，且可能与内分泌关系密切。人δ-受体由372个氨基酸组成 ，与小鼠δ-受体氨基酸有89%同源，也属于G蛋白偶联受体。长期用选择性δ-受体拮抗剂可产生免疫抑制作用，加重阿片类依赖引起的免疫力低下。
3、κ-受体的分布及功能
1993年，Yasuda，Meng等报道成功克隆了κ-受体。近来研究表明κ受体有多个亚型。除了经典的κ1外 ，还存在κ2和κ3亚型。原位杂交表明大鼠、小鼠和豚鼠脑内κ-受体mRNA均广泛分布，人脑和胎盘组织中亦有分布。大鼠脑内分布较多的区域为:屏状核、前庭耳蜗神经核、嗅球、梨状核、顶部皮层、下丘脑、丘脑室旁核、未定带、黑质和被盖核腹侧；分布较少的区域为:导水管周围灰质、蓝斑和脊髓。小鼠脑内高表达区为新皮层 (5，6 层)、梨状皮层、海马、杏仁核、缰核、下丘脑和蓝斑等。豚鼠脑内高表达区为皮层(前、顶、颞、枕) 以及扣带回、梨状皮层深层(5 ，6 层) 、齿状回背侧和小脑颗粒层。κ- 受体参与镇痛 ，且与神经内分泌及免疫调节有关。此外，κ受体也调控喷他佐辛样脊髓镇痛、镇静和瞳孔缩小。κ-阿片受体由380个氨基酸组成，同样属于G蛋白偶联受体家族。人κ-受体与大鼠κ-受体的氨基酸有91 %的同源性。
4、孤儿受体(orphan receptor)的分布及功能
1992～1993年，发现了一种与经典阿片受体有较高同源性的受体 ，其基本特征与阿片受体完全一致，即与G蛋白偶联，具有7个跨膜结构，由于当时没有找到这种受体的真正配体，也无从确定其功能，故称之为 orphan(孤儿) ORL1 受体。1995年，法国及瑞士的科学家同时发现了孤儿受体的真正内源性(endomorphin)配体，即脑内存在的一种结构与阿片肽相似但功能相反的神经肽－孤啡肽(OFQ)阿片类物质依赖与阿片对阿片受体的作用过程关系密切。
孤儿受体，又称为阿片样受体(opioid-receptor- like，ORL1)。有学者根据ORL 1-受体对拮抗剂的亲和力的不同，提出了此受体也有亚型之分。但这种观点尚不成熟。ORL 1-受体由 367个氨基酸组成，分子量约为 40520D， 氨基酸顺序在哺乳动物(人，小鼠，大鼠) 高度保守 ，同源性达99%，与μ，δ，κ受体同源性达57-58 %。该受体也是G蛋白偶联受体，有7个跨膜区，3个胞浆环和3个胞内环。N端位于细胞外，C 端位于细胞内，在第Ⅰ，Ⅱ胞外环之间可形成二硫键。ORL1-受体的N端有3 个可糖基化位点，在细胞内环上存在蛋白激酶A及C的磷酸化位点。ORL1-受体分布于大脑皮层、边缘系统、下丘脑、脑干及脊髓灰质等中枢部位，及肝、脾、小肠、输卵管和输精管等部位。在纹状体、小脑、骨骼肌、食管、肾、肾上腺和睾丸中是否存在ORL1-受体尚有争议。ORL 1表达最多的部位为下丘脑各核团，其次为大脑皮层梨状区、外侧隔区、海马、杏仁核、中脑的中缝背核、中央灰质、兰斑核、脊髓的背角及前角。ORL1-受体的分布表明它与机体的自稳、神经内分泌及自主神经系统的调节有关，同时还影响学习、记忆和情绪。
(二)内源性阿片类物质
内源性阿片肽(endogenous opioid peptides)是哺乳动物体内天然生成的具有阿片样作用的肽类物质的总称。其主要作用就是参与痛信息的调控，即抑制痛信息的传递，发挥镇痛效应。内源性阿片肽包括最初发现的三个阿片肽家族和后来又分离出的许多新的阿片肽，如孤啡肽和内吗啡肽。多数内源性阿片肽都有镇痛作用，但它们的作用性质各不相同。从5个氨基酸的脑啡肽直到31个氨基酸的β－内啡肽，它们都有着关键性的5个共同的氨基酸序列，这一序列是阿片肽与阿片受体结合以及表现阿片药理活性所必须的，即酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸(或亮氨酸)。这一序列构成了脑啡肽的全部序列，以及其他一切阿片肽的N末端。
三大阿片肽家族包括内啡肽(endorphin，EP)、脑啡肽(enkephalin，ENK)和强啡肽(dynorphin，Dyn)，它们分别来自3种不同的前体(前阿黑皮素、前脑啡肽、前强啡肽)。
1、脑啡肽
包括甲硫氨酸(methionine-enkephalin，M-ENK)和亮氨酸－脑啡肽(leucine-enkephalin， L-ENK)。它们都是由5个氨基酸构成的小肽。1975年Hughes最先从猪脑中分离出这两种具有很强阿片样活性的阿片肽，它们也是脑内含量最高的阿片肽。由于脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，因此被认为是δ型受体的内源性配体。脑啡肽与阿片受体通常相伴而存在，在纹状体、下丘脑前区、中脑中央灰质、杏仁核等区含量最高，此外脑啡肽在脊髓背角胶质区浓度也很高，它可能是调节痛觉传入活动的神经递质。
2、内啡肽
该家族中最主要的成员是含有31个氨基酸的β－内啡肽β－EP)，它也是1976年李卓浩从下丘脑提取物分离提纯得到的第一个内啡肽类的阿片肽。除此之外，内啡肽家族还包括α－内啡肽(α-EP，16肽)和γ－内啡肽(γ－EP，17肽)。β－内啡肽对μ和δ受体的亲和力不相上下，主要分布在垂体、下丘脑的弓型核、孤束核和联合核，有文献报道在顺产妇的初乳和中期乳汁中β－内啡肽亦有较高含量。
3、强啡肽
主要包括强啡肽A(Dyn-A，17肽)和强啡肽B(Dyn-B，13肽)。此类阿片肽在1979年被Goldstein发现。因为强啡肽对κ型受体选择性较强，故被认为是κ型受体性配体。
由以上三种主要的阿片肽构成的内源性阿片系统主要有以下三种作用：
(1) 参与痛刺激和紧张性刺激反应的调制；
(2)参与诸如食物，水和体温的稳态调节；
(3)深入的研究表明内啡肽与脑啡肽和μ与κ受体的相互作用可以增加脑内伏隔核中多巴胺的释放，并且引发奖赏和增强反应。而强啡肽和κ受体结合后则会表现出厌恶状态并减少多巴胺的释放，因此可以阻止增强反应的发生。
4、孤啡肽(OFQ)
孤啡肽又称痛敏素，是一种17肽，该肽的分子量为1810，其第一个氨基酸是苯丙氨酸F，末一个氨基酸是谷氨酰胺Q，因此称为OFQ。孤啡肽的结构序列与所有内源性阿片肽骨架结构的第2－4氨基酸序列完全相同，表明这一多肽与阿片家族有某种亲缘关系。孤啡肽同孤儿阿片受体在体内有着广泛的分布，脑内杏仁核，丘脑，下丘脑海马锥体细胞层，边缘系统，皮层，脊髓背角浅表层，中央管区，低位颈段，胸段，高位腰骶段脊髓的中央外侧细胞柱，前脊髓(肠系膜)交感神经系及消化道等都检测到二者的存在。一般认为孤啡肽具有抗阿片的效应。在痛觉调制方面，大部分研究者的结论是，脑室注射孤啡肽可以引起正常皮肤对非伤害性刺激产生异常疼痛以及疼痛敏感性增加。也有实验表明，孤啡肽在大鼠体内不影响基础痛阈，但能剂量依赖性地对抗吗啡镇痛。但在脊髓方面，孤啡肽却能加强阿片镇痛作用。
5、内吗啡肽
科学家们发现所研究的三种主要的阿片受体中只有μ受体没有专一性很强的内源性配体。自然界中存在的化合物中，吗啡是μ受体的选择性配体，但这种生物碱只存在植物体内，并且含量极微，不可能起重要作用，因此科学家们相信人体内一定存在着“内源性吗啡”。Zadina在合成人工肽的研究是无意中发现体内存在一种肽，而且这种肽能够与阿片受体结合，具有抗阿片样作用。深入的研究此肽及其另一种有类似结构，并同样存在于体内的肽之后认定此二者即为寻找已久的“内源性吗啡”，称之为内吗啡肽-1(endomorphin-1)和内吗啡肽-2(endomorphin-2)。它们对于研究外源性吗啡如吗啡生物碱、海洛因等对人体造成的成瘾性的产生机制和寻找高效低毒镇痛剂都有着十分重要的意义。
二、阿片类药物成瘾的机理
(一)阿片成瘾的神经通路
虽然依赖性药物在化学结构、急性作用的靶位有很大不同，急性药理效应也很不一样，但都有导致滥用并最终发展到成瘾的共同重要特征，即奖赏效应或强化作用。有充分的证据表明伏隔核，大脑皮层是产生吗啡强化效果的最终部位。Olds和Milner首先发现了大鼠脑内存在以伏隔核为中心的中脑－前脑－锥体外回路组成的奖赏系统。同阿片的奖赏系统有关的主要脑核团包括腹侧被盖区(VTA)，伏隔核(nucleus accumbens)，弓状核，杏仁核，蓝斑，中脑导水管周围灰质等。
阿片药物可能有独立于DA系统的强化作用途径，但阿片成瘾的主要机制之一仍然是通过阿片受体作用在多巴胺能神经元的而达到强化作用。其途径可能包括：
1)直接导致多巴胺释放增加；阻止多巴胺被神经元重新摄取；
2)作用于γ－氨基丁酸(GABA)中间神经元的μ受体，抑制该神经元的活动，从而解除GABA对VTA的DA神经元的抑制，使其投射靶区的DA释放量增加；
3)导致多巴胺增多，刺激有关细胞，使机体产生陶醉和欣快感。
阻断多巴胺受体可使这种作用减弱。阿片类依赖过程中，中枢多巴胺含量增加并在较高的水平建立适应性平衡，一旦停药后，多巴胺含量逐渐下降，便会出现戒断症状(精神症状)和觅药行为。其中多巴胺D2受体在奖赏效应中的作用更为专一。应用基因敲除技术(knock - out) 敲除成瘾鼠D2基因后，虽无行为改变，但抑制其觅药行为和位置偏爱，进一步证明了多巴胺系统在精神依赖中的作用。
在急性给药的情况下，绝大多数成瘾药物通过激活MLDS中伏隔核和大脑皮层的DA神经通路，实现药物的奖赏和强化作用。可卡因和多巴胺转运体结合阻滞DA的重吸收，主要是使伏隔核突触间DA浓度升高；而苯丙胺则首先增加单胺类的释放，同时促进伏隔核的DA释放，所以和可卡因有非常相似的强化作用和精神运动刺激效果。动物实验发现，当损毁VTA的细胞群、它通过前脑内侧束上行的纤维通路、终止在伏隔核和前脑皮质的纤维末梢区或相关连的腹侧苍白球，可以显著地降低几种依赖性药物，尤其是可卡因和苯丙胺的奖赏效应。
依赖性药物长期给药产生的慢性效应所涉及的脑环路不是仅仅调控急性奖赏效应的那些环路，学习和记忆的神经环路也参与依赖性药物奖赏感受刺激信息的处理和贮存，对依赖性药物的成瘾形成发挥重要作用，正电子扫描技术(positron emission tomographic，PET) 研究证实，致依赖性药物引起海马、杏仁和几个相关皮质脑区的变化都伴随着药物渴求。在脑内也发现与药物渴求相关的代谢变化，这些脑区包括边缘系统和相关的大脑皮层组织。
(二)参与阿片成瘾的其他相关神经递质系统
如前所述，中脑－多巴胺(MLDS)途径是奖赏效应过程中传递多巴胺的专一性通路。药物刺激、多巴胺释放、奖赏效应与觅药行为之间存在相互促进的作用。但除此之外，其他一些神经递质也参与了阿片类药物成瘾的形成。
1、去甲肾上腺素系统
电生理资料证明，阿片受体和α2受体都能紧张性抑制蓝斑核神经元的放电活动，调控去甲肾上腺素的释放和合成。阿片类物质作用初期可直接兴奋去甲肾上腺素神经元，另外还可能阻碍去甲肾上腺素的重新摄取和抑制中枢单胺氧化酶的活性，使去甲肾上腺素增多，从而提高情绪，引发快感。长期作用时，去甲肾上腺素神经元的活性减弱，必须加大用量才能取得当初的药效。长期应用外源性阿片类物质后，抑制内源性阿片肤的合成和释放。突然停药时，蓝斑核去甲肾上腺素上行系统脱抑制，α2受体的反馈性抑制也不足以弥补，因而造成去甲肾上腺素水平相对增高而产生戒断症状。因此临床上应用外源性α2受体激动剂(可乐定)抑制去甲肾上腺素能神经元的超量活动，对阿片戒断的部分症状(如腹泻、体重下降)和情绪波动有一定的治疗效果。
2、兴奋性氨基酸系统
联合应用NMDA拮抗剂MK-801与安非他明、吗啡后不出现行为敏化，停药后不出现戒断症状。阿片类物质戒断状态下，蓝斑核神经元的谷氨酸和天冬氨酸水平明显增加，对成瘾鼠脑内伏隔核内谷氨酸浓度检测表明高出正常动物50 %～100 %。谷氨酸长期脱敏与阿片类戒断症状呈正相关，应用天冬氨酸受体拮抗剂可减轻戒断的相关症状。慢性阿片类用药使 VTA中的 NMDAR1受体(NR1) 亚单位数量选择性上调，并改变 NMDA受体介导的c-fos、c-jun 等即刻早期基因的表达，造成神经回路功能改变，最终导致行为学方面的长期变化。Trujilo等报道长期使用阿片类物质，可促进依赖者神经元和行为的可塑性发生变化，并且是兴奋性氨基酸受体介导的，慢性给予阿片类药物可造成腹侧被盖区功能神经元上的 AMPA 受体亲和力上调，同时引起 AMPA 受体基因表达增强。当戒断时，谷氨酸作用于超敏的AMPA 受体, 使多巴胺能神经元活动进一步增强，是引起“心理渴求感”的重要原因。可以认为 , 谷氨酸对于中枢神经元敏化是非常必需的，而且这种敏化现象与学习记忆过程中的可塑性变化具有共同之处。另外阿片类物质还有活化兴奋性氨基酸受体的效应。由此可见，兴奋性氨基酸系统在阿片类依赖的发展和引起戒断综合征中发挥重要作用。
3、5-羟色胺(5-HT)系统
许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中枢5-HT水平增高。减弱5- HT功能的药物，如5- HT 2 ，5- HT 3受体拮抗剂可阻断吗啡、苯丙胺、可卡因形成的位置偏爱，用5, 7一二羟色胺选择性损毁伏隔核5- HT能神经末梢，可减弱吗啡的偏爱效应。而与5- HT 1或5- HT 2受体激动剂可加重纳洛酮诱发的躯体戒断反应。5- HT受体亚型中5- HT3是惟一直接门控离子通道的受体。该受体活化可使Na+和K+通道开放，导致神经元去极化与脱敏，从而使存储的神经递质，如多巴胺等的释放，在阿片类依赖中发挥作用。
4、一氧化氮(NO)系统
一氧化氮(NO)是一种不同于传统的信息传递分子，其发挥作用的机制之一是提高靶细胞的cGMP水平，即NO-cGM P途径。目前已有大量证据表明，NO在外周及中枢的不同水平参与痛觉调制。NO含量的变化主要取决于NOS的表达水平和活力，阿片类依赖和戒断状态下，激活NO合成酶，增加NO释放量，从而导致cGMP水平升高。Cuellar等检测了吗啡依赖和戒断小鼠神经型NOS免疫反应活性，结果表明吗啡依赖可诱导脑内嗅束，嗅球，小脑，蓝斑核，延髓(孤束核及舌下神经核)等部位nNOS阳性细胞增加，而下丘脑nNO S的免疫反应活性是降低的；当纳洛酮催促诱导吗啡依赖小鼠产生急性戒断时，下丘脑和蓝斑核nNOS的免疫反应活性增加。上述结果提示，慢性应用吗啡可导致涉及阿片躯体依赖与耐受的一些重要部位的nNOS基因表达发生变化。Wong等观察到吗啡耐受大鼠脊髓NOS表达上调，同时观察到吗啡耐受大鼠脊髓NMDA受体的结合活性增加。此结果提示，除已知的u受体与G蛋白脱偶联以及u受体下调等机制外，另一种吗啡耐受机制可能是涉及NMDA受体及其下游信号传导分子NO的激活。另外，由NO转化而成的自由基也可能参与神经兴奋性毒过程。对NO合酶抑制剂的研究发现，它在阻断阿片类戒断综合征方面具有潜在的治疗作用。
三、阿片成瘾的脱毒治疗
阿片成瘾的脱毒治疗是一项十分艰巨而复杂的工作,国内各戒毒机构经急性脱瘾治疗成功者复吸率竟达90%-100%。当前国内对治疗药物的研究还停留在早期脱毒药物上。由于脱毒时戒断症状有其自限性，因而脱毒药物事实上仅是减轻戒断症状的药物，远非根治性药物。完整的脱瘾治疗应包括三方面内容：脱毒或控制戒断症状;对迁延性戒断症状的处理；身体康复，包括心理康复和预防复吸。目前国内外的戒毒方法有如下几种。
(一)冷火鸡疗法(cold-turkey withdraw)
所谓冷火鸡疗法，就是硬性撤药，让戒断症状自然发展，自然消退。该法为应用最早的戒毒方法，至今仍被部分强制戒毒机构及家庭内戒毒所采用。该法虽简单，需时短，但戒断症状极其痛苦且有发生致命的气管痉挛、肺水肿的危险，且撤药后稽延症状及心理渴求(craving)会使大多数人复吸(relapse)。故该法己被多数戒毒机构所摒弃。
(二)药物疗法
阿片类依赖的治疗药物主要为如下几类:阿片受体激动药、非阿片类受体激动药和阿片受体拮抗剂。
1、阿片受体激动剂
阿片受体激动剂治疗的原理即替代药物递减疗法。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失，在两周内可达到平稳脱毒的目的，代表药物为美沙酮、丁丙诺非等。依据阿片类药物依赖形成的理论，作用时间越短的阿片受体激动剂越易形成耐受，而耐受又总是与成瘾形成有关。所以，在阿片依赖的替代维持治疗中，总是用长效的阿片类药物替代短效的依赖药物，用成瘾性小的阿片类药物来替代成瘾性大的依赖药物。
其中美沙酮(methadone)为较好的脱瘾药物，是合成的阿片受体激动药，具有吗啡样的药理作用。其与阿片受体亲和力大，起效慢，成瘾潜力小，维持时间长，作用时间可维持24 h，耐受性和依赖性发生较慢，戒断症状较轻，且口服效果良好。美沙酮上述特点使美沙酮成为替代递减疗法的主要用药。口服美沙酮可控制戒断症状，但剂量递减或停用会引起不同程度的戒断症状。在美国，美沙酮被脱毒者长期服用，又称为美沙酮维持治疗(methadone maintenance therapy, MMT)。由于大多学者认为阿片类任何脱瘾药物的治疗，时间不宜过长，以免以瘾代瘾。因此在国内戒毒机构，一般经剂量递减，3周内完成脱瘾。
丁丙诺非(buprenorphine)是另一种常用替代治疗药物，为阿片受体部分激动药，对三种主要的阿片受体都有亲和力。其对μ受体有部分激动活性而对κ受体有拮抗作用，其相互作用的动力学过程比较缓慢，尤其是解离速度很慢。可缓解阿片类的戒断症状，自发的依赖性比阿片受体激动药低，治疗中可阻断阿片类药物的致欣快作用，从而淡化心理渴求，吸毒者较易接受。丁丙诺非在吗啡依赖动物有催促戒断反应的作用，这种催促戒断性质与给药时间有关。由于丁丙诺非与纯阿片受体激动剂不同，停止用药不产生严重的戒断症状或稽延症状，只出现中度的发展缓慢的戒断症状，其在长期维持治疗中滥用潜力比其他药物低。所以，丁丙诺非对阿片依赖的脱毒治疗有明显的疗效，与阿片拮抗剂纳曲酮合用，防止复发，会有更大临床价值。
2、非阿片类受体激动剂
阿片类药物急性脱毒效果虽好，但本身仍可成瘾，故人们积极寻找非阿片类脱毒药，但目前的非阿片类药物仅起辅助治疗作用。
可乐定具有作用快，不致欣快感，住院脱毒的成功率高等优点，可较快地过渡到纳曲酮断瘾治疗，尤其适用于在职人员的戒毒，但对重症患者疗效欠佳，需辅以其他治疗。蓝斑是中枢神经中去甲肾上腺素(NA)分布最密集的区域，产生的NA占大脑全部的70%左右，长期滥用阿片类药物，会抑制蓝斑区的NA活性，从而引起α肾上腺素能受体数量增加和内啡肽合成减少。同时，长期大量应用阿片类物质会使蓝斑对阿片类物质的抑制作用产生耐受，骤停使用阿片类物质则会出现NA释放及转化增加，并产生阿片类戒断综合征。表现为多汗、寒战、腹泻、肌肉疼痛、绞痛。可乐定作为α受体激动剂，在突触前与α受体结合致NA释放及转化减少。单独大剂量应用可乐定24 h即可显著缓解戒断症状，3d后药效达到高峰，可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解而对行为异常作用不大。可乐定的副作用主要为心血管反应，合理掌握剂量可有效控制。目前，可乐定及第二代α受体激动剂路菲西定己广泛应用于临床并取得了良好疗效。
阿片类依赖戒断症状与胆碱能神经兴奋相关，东莨宕碱能控制成瘾鼠纳络酮所激发的戒断症状。东莨宕碱可促使吗啡瘾大鼠的吗啡排泄，这一作用是通过刺激肝脏微粒体对吗啡的代谢升高实现的。此外东莨宕碱还有促进皮下吗啡吸收入血的作用。可见东莨宕碱可通过促进吗啡代谢和皮下吗啡的吸收，增加和增快吗啡成瘾大鼠的吗啡排泄。海洛因成瘾者经东莨宕碱治疗10天以后，血清中游离吗啡和结合吗啡的浓度降至正常水平，与戒断症状消失相一致。东莨宕碱治疗与可乐定治疗相比，东莨宕碱治疗尿吗啡转阴率明显高于可乐定治疗。
实验发现经东莨宕碱治疗后，成瘾动物的下丘脑R-内啡肽及催产素样免疫活性增加，还可降低脊髓5-HT和5-HTAA含量。此外，吗啡依赖鼠LH,孕酮含量低，ACTH生成减少，皮质醇增高。而戒断反应时，孕酮、PRL , ACTH增高，经东莨宕碱治疗后，FSH, PRL , ACTH均恢复正常，而孕酮明显升高。这些结果表明，东莨宕碱对吗啡依赖大鼠下丘脑一垂体一性腺轴和下丘脑一垂体一肾上腺轴激素水平紊乱有一定治疗作用。
此外许多研究表明，电压依从性钙通道阻滞剂可抑制阿片类药物的强化效应和躯体依赖，还可抑制可卡因诱导的心脏病，包括室颤。在己知的3种电压依从性钙通道中，与吗啡戒断有关的是高电压激活的L-型和N-型钙通道。长期接触，吗啡类物质即可使神经细胞膜中的钙通道增多，钙离子浓度升高，成瘾机体逐渐适应了此状态，停药或以纳络酮催瘾可使钙离子大量流入神经细胞并随神经递质的释放而骤增，使机体难以适应而导致戒断症状发生。使用钙离子拮抗剂可调节钙离子缓慢流入，逐渐恢复正常，使机体重新恢复正常状态。在外周，钙离子拮抗剂可拮抗钙离子诱发的肠平滑肌的收缩，控制腹泻等戒断症状。目前，钙离子拮抗剂的临床应用积累病例较少尚无法对其疗效做出恰当评价。
3、阿片受体拮抗剂
患者从长期对海洛因依赖的状态下骤然解脱出来后，由于神经内分泌系统功能不平衡，出现稽延性症状，如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛、纳差等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。纳曲酮作为阿片受体完全拮抗剂对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。服用纳曲酮后，若重新滥用阿片类物质就可以阻断它们作用于阿片受体，不会发挥其生理作用，因而不产生快感。当脱毒完成后给予纳曲酮维持治疗，可以起到了在阿片受体与毒品之间的屏障作用，若在服药期间偶尔滥用海洛因，由于纳曲酮的作用，在一定程度上可以阻止海洛因的正性强化，从而淡化心理渴求并减少复吸的可能性。
纳洛酮是阿片受体完全拮抗剂，与阿片受体的亲和力大，作用快，可清除吗啡的中毒症状如呼吸抑制、颅内压升高、胃肠道及胆道痉挛等。可使昏迷患者迅速复苏。对吗啡成瘾者用药后能立即出现戒断症状。用于海洛因急性中毒的临床抢救，疗效理想，对意识恢复、呼吸抑制的改善作用明显，不良反应轻微，常规剂量无依赖性，可作为海洛因急性中毒时发生呼吸抑制的首选治疗药物。
(三)中医疗法
中医药戒毒是我国戒毒工作中的一大特色。中医药依据辩证施治的中医理论，合理组方，具益气养精、清热解毒、祛癖化浊、扶正祛邪、镇静潜阳之功效，能在康复期对患者进行全面调理，消除稽延性症状，矫治患者的变态行为和人格障碍，有助于当前的戒毒工作。福康片是我国研制的纯中药制剂戒毒药，已通过卫生部批准上市。福康片由十几种中药及藏药合理配方而成，不含吗啡类成分，不具成瘾性，对非阿片类药物依赖者也具有良好的戒毒效果。中医认为福康片具有解毒止痛、扶正祛邪、安神除烦的功效，对吗啡戒断症状的减轻主要是通过调节机体整体平衡，提高免疫功能。福康片能抑制吗啡的吸收，降低血液中吗啡的吸收程度，福康片的这些作用可能是治疗吗啡成瘾的药理作用之一。
近年来针灸疗法用于戒毒受到学术界的注意，其原理是脑本身可产生内啡肽，在外来阿片类物质的冲击下，其生成被抑制，一旦停药，体内尚存的微量的内啡肽难以应付身体的需要，故出现戒断症状。用针灸或类似的方法(特定参数电刺激)可以加速内啡肽的生成和释放，从而缓解戒断症状。这种方法已在近几年得到改进，通过小型韩氏戒毒仪即可完成。临床实践证明，在应用韩氏戒毒仪的同时，给予少量的戒毒药(美沙酮、丁丙诺啡等，主要在前5d)或对症治疗的药物，可收到良好的治疗效果。