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左旋四氢巴马汀(l-THP)与复吸的相关研究
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2008-11-27 07:48:51 来自:杜新忠戒毒、禁毒专业网 作者: 阅读量:1

  复吸是药物依赖研究领域中的关键问题。国内外对药物成瘾的机制研究已有长足的进展,亦不乏针对早期脱毒的方案,但脱毒后的稽延性戒断症状仍然难以克服,美沙酮替代疗法还是海洛因成瘾者戒断期主要的维持治疗方案。由于美沙酮本身的耐受和依赖性以及不良反应,导致海洛因复吸率居高不下。因此开发既能够有效控制稽延性戒断症状(躯体依赖),同时又能够有效缓解成瘾者脱毒后强烈的心理渴求(Craving,是精神依赖)的药物,实现治疗海洛因成瘾的非替代疗法具有紧迫的现实意义。

  研究发现,中脑腹侧背盖区(VTA)边缘多巴胺系统及其所支配的脑区在成瘾和复吸机制中发挥了关键的作用,因此人们对于各种多巴胺受体拮抗剂的潜在治疗作用给予了多的关注。但是至今仍没有合法的药物上市。

  中国科学院上海药物所金国章院士课题组首先证明:从中药延胡索和千金藤属植物提取的左旋四氢巴马汀(l-THP)是来自于植物的天然多巴胺受体拮抗剂。l-THP不与阿片受体结合,所以它的镇痛作用无成瘾性,不属于麻醉性镇痛剂和解热镇痛抗炎剂,而是作为DA受体拮抗剂,优先阻滞VTA、伏隔核(NAc)的DAD2受体,通过下丘脑弓状核和中脑中央导水管周边灰质(ARC-PAG)通路与机体的抗痛系统相联系,加强内源性阿片肽功能,并且增强脑干下行抗痛系统的功能,抑制痛觉信息上传,从而实现它的镇痛作用。l-THP选择性作用于DA系统,增加体内阿片肽的表达。

  金国章教授在1998年香山学术会议学术报告中正式提出l-THP同类物可用于防治毒品的设想,并希望临床等多方合作研究,后有军事医学科学院杨征教授等在阿片类成瘾临床治疗领域对l-THP的药理作用进行了积极的探索。初步临床实验发现对海洛因依赖的治疗优势在于脱毒后期,改善稽延性戒断症状,尤其是降低对毒品的“渴求”,提高脱毒后的操守率,提示l-THP对海洛因成瘾的防治具有重要的应用前景。

  进一步的动物试验研究证实:l-THP可修复吗啡成瘾大鼠VTA区多巴胺神经元的损伤;促使阿片类成瘾后受到抑制的脑内阿片肽系统和多巴胺神经系统功能恢复正常。

  近2年,他们与国内、外著名实验室合作,获得了一系列令人鼓舞的结果,受体结合实验发现l-THP在70多种受体结合试验中,只有与多巴胺受体D1,D2和D3,肾上腺素能受体α1和α2,5-羟色胺受体5-HT1A、5-HT1D、5-HT4和5-HT7具有较高的亲和性,与其余的受体无显著的亲和性。l-THP能够剂量依赖性的减弱可卡因成瘾大鼠自身给药和可卡因诱导的复吸状态,有效治疗剂量范围不能改变大鼠摄取食物饮水行为,表明l-THP不抑制自然的奖赏效应。l-THP抑制可卡因成瘾大鼠自身给药和药物复吸行为;抑制可卡因增强的脑内奖赏刺激;升高伏隔核区DA浓度;治疗剂量下不抑制自发活动,提示l-THP抑制可卡因的奖赏行为不是由于镇静效应,而是由于DA拮抗效应介导,对于治疗可卡因类兴奋剂成瘾,可能具有天然“鸡尾酒”样效应。

  2008年6月,药理学学术期刊《中国药理学报》(ActaPharmacologicaSinica)发表了原军事医学科学院附属医院药物依赖治疗科主任杨征教授课题组的一篇文章:采用随机,对照,双盲临床研究,发现用左旋四氢帕马汀(即l-THP,颅痛定)连续治疗四周可以有效控制海洛因依赖的戒断症状,降低他们对海洛因的心理渴求,与安慰剂组病人形成强烈对比,认为:l-THP的药理特点与现代成瘾理论相匹配;阿片类稽延性戒断症状群(疼痛、焦虑、失眠)与l-THP的适应症(镇痛、镇静、安定)相一致,为探索中药戒毒以及海洛因成瘾的非替代疗法提供理论依据。

[责任编辑]杜新忠
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