不健康的饮酒行为包括任何危害健康或安全的酒精使用（Witkiewitz 等人，2019）。其中一个风险是酒精使用障碍（ alcohol use disorder，AUD），其特征是尽管存在生理和社会后果，仍无法控制酒精使用。

 

　　近年来，由于酒精使用障碍导致的死亡人数有所增加，增加了预防或治疗不健康饮酒模式的需求（Da 等人，2020）。

 

　　过去一个世纪的研究表明，乙醇代谢物在很大程度上导致了酒精的心理和生理效应，因此在酒精使用障碍的背景下理解乙醇代谢非常重要。乙醇的主要代谢物乙醛（AcH）是一种有毒化合物，在高全身浓度下会引发潮红、血管舒张、心悸和支气管收缩等厌恶反应（Quertemont 和 Didone，2006）。

 

　　然而，乙醛在乙醇的动机、运动和解焦虑效应中也起着关键作用（Correa 等人，2012；Peana 和 Acquas，2013）。乙醛被进一步代谢为乙酸，后者介导与乙醇类似的运动抑制效应，并作为三羧酸（TCA）循环的底物，充当葡萄糖的替代细胞能源（Peana 等人，2016）。乙酸也可以是某些分子的前体，例如γ-氨基丁酸（GABA），它可以介导乙醇的神经元效应，以及乙酰辅酶A，后者可用于脂肪生成或组蛋白乙酰化（Bradshaw，2021）。显然，乙醛和乙酸在乙醇对大脑的影响中扮演着重要角色，因此，改变乙醇及其代谢物的浓度可能代表了酒精使用障碍治疗的一个潜在治疗机会。

 

　　乙醇主要通过乙醇脱氢酶（ADH）代谢为乙醛，而微粒体乙醇氧化系统（MEOS）和过氧化氢酶也在器官特异的乙醇清除中发挥作用（Gil-Mohapel 等人，2019）。摄入的乙醇代谢的主要途径是通过肠道和肝脏的 ADH1，产生的 AcH 随后主要由乙醛脱氢酶 2（ALDH2）进一步代谢为乙酸（Cederbaum，2012）。AcH 氧化产生的大部分乙酸离开肝脏并循环到外周组织，在那里被激活为乙酰辅酶A（Cederbaum，2012）。

 

　　此外，细胞色素 P450 2E1（CYP2E1）是 MEOS 中的一个酶，负责解毒乙醇，并通常在慢性乙醇消耗后被诱导。CYP2E1 主要在肝脏中表达，但在包括某些大脑区域在内的肝外组织也有表达，不过过氧化氢酶是大脑中主要的乙醇代谢酶（Gil-Mohapel 等人，2019）。ADH 和 ALDH 基因中的几种多态性与 AUD 风险相关，表明乙醇代谢在这些疾病的发展中起关键作用。在本综述中，我们将重点介绍乙醇代谢酶在 酒精使用障碍中的作用，并讨论 ADH1 和 ALDH2 调节剂的治疗潜力。

 

 

　　乙醇脱氢酶是乙醇清除中最重要的酶，主要在肠道和肝脏的 ADH 清除了超过 90% 的全身酒精（图 1）（Haseba 等人，2020）。人类有七个 ADH 基因（ADH1A、ADH1B、ADH1C、ADH4、ADH5、ADH6 和 ADH7），但只有 I 类、IV 类，以及在较小程度上的 II 类和 III 类酶在体外或体内显示出对乙醇的特异性（表 1）（Deltour 等人，1999；Haseba 等人，2019；Tsermpini 等人，2022）。

 

　　I 类 ADH 基因 ADH1B 上的两个多态性产生了 ADH1B2 和 ADH1B3 酶，它们具有更高的酒精氧化活性，增加了 AcH 的产生，并对 AUD 具有保护作用（Li 等人，2008；Evsyukov 和 Ivanov，2013）。相反，携带 ADH1B1 或 ADH1C2 等位基因的人，其乙醇代谢速度明显慢于相应等位基因，表现出发展成 AUD 的更高风险（Edenberg，2007）。

 

　　总之，这些数据表明，增加乙醇代谢速率的 ADH 多态性可能对 AUD 具有保护作用，这很可能是由于 AcH 增加引起的不适效应。

 

　　尽管已知人类 ADH 变体增强的乙醇代谢可以降低 AUD 风险，但在临床前模型中抑制 ADH1 也减少了乙醇消耗。最近一项研究发现，用 ADH1 抑制剂甲吡唑（fomepizole）治疗乙醇依赖大鼠，持续减少了乙醇自身给药行为，这很可能与乙醇代谢的改变有关（Peana 等人，2017）。

 

　　我们实验室的研究验证了这一发现，表明在暗处饮水和双瓶选择实验中，Adh1 基因敲除（KO）小鼠比它们的野生型（WT）同窝小鼠消耗更少的乙醇（未发表的观察结果）。

 

　　由于抑制 ADH1 会导致乙醇水平升高和 AcH 及乙酸水平降低，很难确定驱动饮酒行为减少的机制，但较高乙醇浓度导致的乙醇饱腹感可能在某种程度上起作用。然而，需要更多的研究来确定乙醇外周代谢的改变如何影响乙醇消费后的神经奖励和厌恶反馈机制。小鼠和人类的数据都强化了 ADH1 介导的乙醇、AcH 和乙酸水平变化在调节小鼠和人类饮酒行为中的重要性。

 

 

　　主要有两种 ALDH 酶代谢乙醇来源的 AcH：线粒体 ALDH2 和胞质 ALDH1（由 ALDH1A1 基因编码）（表 1）（Edenberg，2007）。ALDH2 在代谢 AcH 中起主要作用，而 ALDH1 的作用较小，因此，我们将重点讨论 ALDH2（图 1）。

 

　　一个被称为 ALDH2*2 的编码变体影响了大约 8% 的世界人口，导致赖氨酸替代了谷氨酸，这破坏了 ALDH2 四聚体，并导致杂合子或纯合子等位基因携带者的 AcH 清除率分别降低约 80% 或 100%（Edenberg，2007；Chen 等人，2014）。

 

　　因此，携带此变体的人在饮酒后 AcH 的积累会导致恶心、头痛和心悸等厌恶效应，这被认为有助于将 ALDH2 多态性携带者的酒精使用障碍风险降低 4 倍（Yang 等人，2010；Wang 等人，2021）。然而，ALDH2 基因的纯合子与杂合子突变体之间存在显著差异。在测量两种突变体肝脏中的 AcH 代谢时，结果表明只有纯合子无法耐受任何量的酒精摄入，表明即使摄入适量酒精，杂合子 ALDH2*2 等位基因的人也可能发展成酒精使用障碍（Enomoto 等人，1991）。由于饮酒后出现的不适症状，ALDH2 缺陷个体发生酒精相关疾病的风险较低，因此，抑制 ALDH2 的治疗方法在 AUD 治疗中备受关注（Wang 等人，2020）。

 

　　ALDH2 在全身广泛表达，但先前的研究理论上认为约 90% 的乙醇来源 AcH 由肝脏清除（Gil-Mohapel 等人，2019）。一项研究使用全身性和组织特异性 Aldh2 缺陷小鼠来阐明不同器官中的 ALDH2 如何代谢全身性 AcH（Guillot 等人，2019）。出乎意料的是，该研究发现肝脏（肝细胞）仅贡献了约 30%–40% 的血液 AcH 清除，表明其他表达 ALDH2 的器官必然在清除全身性 AcH 中发挥作用（Guillot 等人，2019）。

 

　　此外，肝脏特异性 Aldh2 缺失（Aldh2Hep−/−）仅减少了过量乙醇摄入，而不影响轻度至中度乙醇消耗，而全身性 Aldh2−/− 小鼠则表现出急剧减少的乙醇摄入量（Guillot 等人，2019）。

 

　　目前尚不清楚哪些其他器官在 Aldh2Hep−/− 小鼠中观察到的 AcH 代谢中起作用，但几个器官的 ALDH2 活性可能参与其中（Guillot 等人，2019）。事实上，脂肪组织 ALDH2 也可能参与 AcH 清除，因为 Aldh2Adipo−/− 小鼠在急性乙醇灌胃后，其 AcH 水平比 WT 小鼠高 1.7 倍。其他几个器官也表现出 ALDH2 蛋白表达/酶活性，包括肠道、肺、大脑和脾脏，未来的研究应调查这些器官在 AcH 清除中的作用（Guillot 等人，2019）。这些结果表明，肝脏并非 AcH 代谢的唯一负责器官，并且肝脏以外器官的 ALDH2 活性影响饮酒行为。

 

 

　　关于大脑中 AcH 积累，有两种可能的假说。首先，外周产生的 AcH 通过血脑屏障（BBB）影响大脑 AcH 浓度。其次，大脑中过氧化氢酶对乙醇的局部代谢产生 AcH（Jamal 等人，2007）。过氧化氢酶是大脑中乙醇的主要代谢酶，并且过氧化氢酶来源的 AcH 被认为参与乙醇介导的行为改变，但这仍然是一个有争议的问题（图 1）（Jamal 等人，2007）。

 

　　过氧化氢（H2O2）是过氧化氢酶的主要底物，大脑中过氧化氢酶介导的乙醇代谢依赖于 H2O2 浓度。几项研究表明，H2O2 可能参与行为效应，如自愿酒精摄入。早期研究发现，通过高压氧增加大脑中的 H2O2 会增强乙醇诱导的运动变化，并且中枢神经系统中不同水平的 H2O2 导致消耗的乙醇量不同，这意味着大脑过氧化氢酶-H2O2 系统可能介导酒精自身给药（Pastor 等人，2002；Ledesma 等人，2014）。

 

　　大脑中还存在其他可能有助于大脑乙醇氧化的酶，如 CYP2E1 和其他形式的 ADH，但需要更多证据来确定这些酶是否在大脑乙醇清除中发挥重要作用。

 

 

　　酒精使用障碍治疗方法的开发侧重于酒精使用障碍 的几个方面，包括减少酒精渴求和奖励、增加乙醇的厌恶效应以及改变乙醇的内感受效应。大多数关于调节乙醇代谢以治疗酒精使用障碍 的研究都集中在通过增加 AcH 水平来增强乙醇消费的厌恶效应，因为这种策略的保护作用通过遗传变异已知（Yang 等人，2010）。

 

　　ALDH22 和 ADH1B2 都因增加 AcH 而对 AUD 具有保护作用，并且这两个等位基因一起提供了协同的保护效应（Higuchi 等人，1995；Luczak 等人，2009）。

 

 

　　一种治疗方法是双硫仑（Disulfiram），FDA 批准的用于酒精使用障碍 治疗的药物（表 2）。双硫仑是一种非选择性和不可逆的 ALDH2 和 ALDH1 抑制剂，导致酒精摄入后 AcH 积累（Haass-Koffler 等人，2017）。有毒 AcH 的积聚导致头痛、恶心、呕吐和其他不适症状，这被认为会降低饮酒的欲望（Steckler 等人，2013）。这原是使用双硫仑的前提，但后来发现双硫仑也会增加大脑中的多巴胺浓度，这有助于防止某些个体的渴求（Steckler 等人，2013）。

 

　　双硫仑口服给药，然后被脂肪组织、胃肠道吸收，最终穿过血脑屏障影响多巴胺浓度（Lanz 等人，2023）。尽管每日剂量范围为 250 至 500 毫克，但研究表明患者对双硫仑的反应存在显著差异，并且近一半的测试对象在较低剂量下不会出现双硫仑-乙醇反应（Lanz 等人，2023）。患者之间的这种差异性在开具双硫仑时带来了严重风险，因为有些患者即使在最低剂量下也可能出现毒性反应，并且尚未在人类中进行足够的药代动力学研究来了解双硫仑在患者差异性中的疗效和安全性。

 

　　尽管双硫仑在 AUD 治疗中显示出前景，但临床实践中相互矛盾的疗效结果加上其不良反应表明，它可能最好作为其他治疗措施的辅助手段（Hughes 和 Cook，1997；Haass-Koffler 等人，2017）。

 

 

　　ANS-6637（原 CVT-10216），一种选择性和可逆的 ALDH2 抑制剂，在酒精消耗的临床前模型中显示出明确的疗效，此后由 Amygdala Neurosciences, Inc. 开发为口服活性 AUD 治疗药物（Arolfo 等人，2009）。一项在健康男性中进行的 ANS-6637 单剂量与乙醇相互作用的 1b 期研究显示了有希望的结果，最常见的不良事件是潮红和心率加快（NCT03203499）（O'Malley 等人，2020）。接受 ANS-6637 的参与者还报告说，与接受安慰剂的参与者相比，对酒精的喜好度降低（O'Malley 等人，2020）。

 

　　然而，在一项为期 5 周的 2 期研究中，出现了与肝毒性相关的重大安全问题，导致研究提前终止（NCT03970109）。该公司此后确定了一个新的先导化合物（ANS-858），目前正处于临床前开发阶段（Amygdala Neurosciences，2023）。如果正在研究的更新的 ALDH2 特异性抑制剂能够减少酒精消耗和渴求，并且与双硫仑相比具有更少的变异性和副作用，则可能为 酒精使用障碍治疗开辟新途径。

 

 

　　另一种靶向 ALDH2 的方法是基因靶向，使用 RNA 技术降低 ALDH2 表达。此类技术的疗效已在临床前模型中得到验证，表明反义 RNA 可以降低大鼠的 ALDH2 表达和乙醇消耗（Ocaranza 等人，2008）。基因靶向技术在过去几年中取得了显著进步，Dicerna（诺和诺德公司旗下）利用其 GalXC™ 小干扰 RNA 技术开发了一种 AUD 治疗候选药物 DCR-AUD（表 2）。DCR-AUD 特异性靶向肝脏中的 ALDH2 信使 RNA（mRNA），以降低肝脏 ALDH2 蛋白表达，并在乙醇消耗后增加全身 AcH 水平（Zhang 等人，2022）。

 

　　针对 DCR-AUD 在健康志愿者中评估 ALDH2 敲低是否有效和安全的一项 1 期临床试验最近已完成，但尚未公开任何疗效结果（NCT05021640）（Zhang 等人，2022）。

 

　　一项评估 DCR-AUD 重复给药的 1b 期临床试验目前正在进行中（NCT05845398）。观察这种在人类中特异性抑制肝脏 ALDH2 的策略是否能复制 Aldh2Hep−/− 小鼠的临床前研究结果（即仅轻微增加循环 AcH 并仅减少过量饮酒）将会很有趣（Guillot 等人，2019）。

 

 

　　几个世纪以来，中医一直使用葛根植物来治疗酒精使用障碍和对抗醉酒（表 2）（Liang 和 Olsen，2014；Swift 和 Aston，2015）。对这种植物保护机制的研究表明，其类黄酮（即葛根素、大豆苷、大豆苷元）可能通过抑制 ALDH2 途径来减少酒精消耗（Swift 和 Aston，2015）。

 

　　一项在酒精偏好和非偏好大鼠中进行的研究表明，葛根减少了乙醇摄入/戒断症状，一项临床研究证明，在重度饮酒者中进行为期 1 周的葛根治疗减少了他们的乙醇消耗，验证了这种传统药物用于酒精使用障碍 的疗效（Liang 和 Olsen，2014；Swift 和 Aston，2015）。最近的研究侧重于评估类黄酮葛根素、大豆苷和大豆苷元对酒精消耗的个体效应。大豆苷使仓鼠的酒精消耗减少了一半，而葛根素能够使雌性酒精偏好大鼠的乙醇消耗减少 >50%（Penetar 等人，2012）。

 

　　尽管葛根基的异黄酮未被 FDA 批准，但异黄酮葛根素已被 FDA 批准用于治疗冠心病，因此葛根素很可能将是 AUD 临床研究中被调查的异黄酮（Penetar 等人，2012）。需要注意的是，膳食异黄酮和给药异黄酮在酒精消耗中可能扮演不同的角色，基于数据显示低异黄酮饮食消耗更少的酒精（Eduardo 和 Abrahao，2022）。

 

　　总之，需要进一步的研究来阐明异黄酮在酒精消耗中的作用和毒性。

 

 

　　与上述 ALDH 抑制剂药物相反，Alda-1 是第一个被鉴定的选择性 ALDH2 激活剂（表 2），作为该酶的分子伴侣发挥作用（Virgolini 和 Pautassi，2022）。尽管 ALDH2 的激活剂预计会增加饮酒行为，因为 ALDH2 缺陷会减少乙醇消耗，但最近一项研究表明，Alda-1 可以在不改变蔗糖偏好的情况下，减少乙醇偏好大鼠的乙醇摄入量（Rivera-Meza 等人，2019）。这表明，对于具有正常 ALDH2 功能的人来说，增强消除 AcH 的能力可能不会导致乙醇消耗增加；

 

　　然而，在 ALDH2 缺陷人群中激活 ALDH2 预计会清除多余的 AcH，并消除乙醇消费后保护免受 AUD 的厌恶表型。也有可能 Alda-1 介导的饮酒行为减少是由于 ALDH2 代谢酒精消耗过程中产生的其他毒性醛类（如 4-羟基壬烯醛）的能力增强，这些醛类可能导致神经炎症诱导的饮酒（Rivera-Meza 等人，2019）。

 

　　由于 Alda-1 是一种小分子，其对饮酒行为的影响也可能是脱靶效应。无论如何，增加饮酒和逆转 ADH1B*2 和 ALDH2*2 等位基因对 AUD 保护作用的潜在风险，使得开发这种化合物用于 AUD 治疗极其困难。然而，应在临床前模型中进一步研究 Alda-1 介导的饮酒行为减少，以确定在具有正常 ALDH2 的动物中 AcH 的减少是否是由于奖励、渴求或其他机制的减少所致，因为这在开发用于酒精使用障碍治疗的乙醇代谢调节剂时是重要的知识。

 

 

　　使用 ADH 抑制剂甲吡唑（表 2）的临床前数据显示乙醇偏好大鼠的饮酒行为减少，这为通过调节 ADH 介导的乙醇代谢来治疗酒精使用障碍提供了一个有趣的可能性（Peana 等人，2017）。甲吡唑通过竞争性抑制 ADH 被批准用于乙二醇和甲醇中毒（Sande 等人，2012）。需要完成进一步的临床前研究来确定甲吡唑介导的乙醇消耗减少的关系，但也有可能在人类中尝试这种疗法，因为甲吡唑短期使用是安全的，并已被用于研究人类乙醇代谢和逆转双硫仑乙醇反应（Sande 等人，2012）。

 

　　在乙醇消耗大鼠模型中针对 ADH 的免疫也表明，减少 ADH 介导的代谢可以降低饮酒行为，这是通过调节乙醇代谢以及多巴胺水平实现的（Pshezhetsky 等人，1993；Mitkin 等人，2020）。这些发现表明 ADH 介导的代谢在乙醇偏好的获得和维持中很重要，但需要更多的研究来确定 ADH 抑制是否是 AUD 的潜在治疗靶点。

 

　　由于抑制 ADH 会导致乙醇水平升高，如果持续大量饮酒，这可能会造成进一步损害，并且已知 ADH1 缺陷动物对乙醇介导的毒性更敏感（Haseba 等人，2019）。因此，在尝试将这些发现转化为人类受试者时必须谨慎。

 

 

　　美他多辛（Metadoxine）在某些欧洲国家（而非美国）被批准用于治疗急性酒精中毒，其通过增加酒精清除率发挥作用，如一项随机、双盲、安慰剂对照研究所示（Shpilenya 等人，2002）。美他多辛增加了酒精及其代谢物的尿液和血浆清除率，可能通过增加 ALDH 活性、防止 ADH 活性降低以及保护肝脏免受氧化应激来实现，但确切机制尚不清楚（Addolorato 等人，2003）。

 

　　美他多辛也被研究用于酒精使用障碍的治疗。一项针对酒精依赖患者的研究发现，与未接受药物治疗的患者相比，美他多辛改善了戒断率，但这些发现必须在随机研究中进一步证实（Guerrini 等人，2006）。在一项回顾性分析中，接受美他多辛治疗酒精中毒的 AUD 患者每周饮酒量较基线减少，并且许多人（2/3）保持戒断状态（Leggio 等人，2011）。

 

　　鉴于美他多辛也可能有益于治疗酒精相关性肝病（ALD）（Higuera-de la Tijera 等人，2015），应进行进一步研究以确定其在大规模试验中的疗效。

 

 

　　尽管研究乙醇药代动力学代表了一种研究 AUD 新药的令人兴奋的方法，但必须考虑几个挑战（Haass-Koffler 等人，2017）。前述几种治疗方法的主要重点是抑制体内的 ALDH2 活性，以增加 AcH 并在饮酒时产生不适症状。然而，这种防止饮酒的机制是一把双刃剑——AcH 的厌恶效应可能阻止饮酒，但暴露于大量 AcH 的人患癌症的风险更大（图 2）。AcH 通过多种方式促进癌症——它可以干扰 DNA 的复制或抑制受损 DNA 的修复过程（Zhai 等人，2023）。

 

　　这一理论已在许多 ALDH2 缺陷的重度饮酒者中进行了长期 AcH 暴露效应的测试。ALDH2 缺陷个体口腔和呼吸消化道中的 AcH 浓度极高，导致头颈癌、食道癌和结肠癌的风险大大增加（Seitz 和 Becker，2007）。为了强调 AcH 水平升高的严重性，国际癌症研究机构断言 AcH 应被归类为致癌物，并建议在酒精代谢过程中暴露于较少 AcH 的饮酒者患某些癌症的风险较低（Seitz 和 Becker，2007）。

 

　　总之，这些数据表明，通过抑制 ALDH2 来治疗酒精使用障碍，如果患者在服用此类抑制剂期间继续饮酒，可能会导致更高的癌症风险，这在制定药理学方法时应予以考虑。

 

　　临床前证据也指向靶向过氧化氢酶，通过抑制大脑中的 AcH 产生来减少乙醇消耗。然而，抑制过氧化氢酶也会导致 H2O2 过量，随着时间的推移，这很可能导致有害的氧化应激水平和明显的毒性（Zhu 等人，2005）。这些潜在的缺点，加上过氧化氢酶具有广泛的全身表达这一事实，使得开发用于 AUD 的过氧化氢酶抑制剂极不可能。然而，H2O2 清除剂可能在 AUD 中具有治疗益处，以防止大脑 AcH 积累和 H2O2 介导的细胞损伤，应进行进一步研究。

 

　　除了增加 AcH 作为减少饮酒行为的机制外，以其他方式调节乙醇代谢也可能对 AUD 有益。美他多辛、Alda-1 和甲吡唑都能够减少乙醇消耗这一事实，凸显了在 AcH 和乙酸对饮酒行为的贡献方面存在知识空白，需要进一步研究。由于这些都是小分子，它们可能具有脱靶效应，可能导致进一步的酒精使用障碍 靶点发现。

 

　　然而，使用遗传模型来证实这些发现将表明，将 AcH 降低到正常水平以下可能有益于酒精使用障碍治疗。此外，由于抑制酒精使用障碍 或 ALDH2 会导致乙酸积累减少，这表明乙酸可能在乙醇消耗中扮演重要角色。要完全理解器官特异性乙醇代谢对饮酒行为的贡献，还有许多工作要做，探索这些问题可能为酒精使用障碍 提供新的治疗方法。

 

　　目前美国只有三种药物被批准用于治疗酒精使用障碍——双硫仑、纳曲酮和阿坎酸。进一步理解和描述如何利用乙醇代谢调节来治疗酒精使用障碍 的努力至关重要，以便为酒精使用障碍患者提供更广泛的选择。我们认为有几个知识空白必须在未来解决。首先，很少有研究考察酒精代谢如何与调节乙醇摄入的其他系统相互作用，这应该是未来的一个优先事项。例如，激素成纤维细胞生长因子 21（FGF21）由乙醇消耗诱导，并作用于特定的神经元群体以抑制进一步的乙醇饮用（Schumann 等人，2016；Talukdar 等人，2016）。

 

　　然而，尚不清楚调节酒精代谢如何影响 FGF21 的诱导以及随后对乙醇摄入的抑制。已显示携带 ALDH2*2 的人在乙醇给药后皮质醇和皮质酮水平发生改变（Gao 等人，2019），证明改变的乙醇代谢可以改变调节饮酒行为的激素的产生和作用。

 

　　此外，需要进一步研究阐明在乙醇消耗期间抑制 ADH 和 ALDH 而不造成伤害的时间跨度。我们认为，靶向 ADH 和 ALDHs 应设计为短期过渡疗法，与心理社会干预和医疗管理（当前 AUD 护理标准）相结合（Addolorato 等人，2016）。应研究乙醇代谢调节剂与其他已批准的酒精使用障碍药理疗法联合治疗，以确定联合治疗是否会提供更好的结果。

 

　　总的来说，我们相信更好地理解乙醇代谢如何驱动饮酒行为将为未来提供更多的酒精使用障碍治疗干预措施。

 

 

　　[1]Taylor Lehner,Bin Gao,Bryan Mackowiak. Alcohol metabolism in alcohol use disorder: a potential therapeutic target.  Alcohol and Alcoholism, Volume 59, Issue 1, January 2024