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酒精
酒精宿醉:潜在的生化、炎症和神经化学机制
2019-12-25 10:27:21 来自:Medscape医疗新闻 作者:艾米丽·帕尔默 阅读量:1
摘要
 
  目的:回顾目前对动物和人类酒精中毒的研究,并评价影响生物因素的关键证据。
 
  方法:叙述性复习,将酒精宿醉定义为在一次严重饮酒后第二天,血液中酒精浓度接近零的状态。
 
  结果:许多人类对宿醉的研究没有得到很好的控制,受试者在不同的时间段内饮用不同浓度的酒精,评估也没有被蒙蔽。此外,研究还测量了不同的症状,并使用了不同的测量方法。动物研究显示,在给药途径、行为测试和宿醉发作时间点的差异方面存在差异。与动物模型相比,人类研究的优势在于能够评估主观宿醉严重程度及其与特定行为和/或生化标记物的相关性。然而,动物模型对宿醉的神经机制提供了有价值的见解。尽管存在这样的局限性,但是一些宿醉模型已经识别出与宿醉状态相关的病理变化。我们回顾了有关酒精代谢产物、神经递质变化的研究,特别是谷氨酸、神经炎症和摄入同类物质对宿醉严重程度的影响。
 
  结论:酒精代谢产物、神经递质变化、炎症因子和线粒体功能障碍是影响宿醉病理的主要因素。今后的研究应着眼于探讨这些因素与其因果关系的关系。
 
介绍
 
  酒精宿醉被定义为在大量饮酒后经历各种不愉快的生理和心理影响。症状出现在饮酒后数小时-10小时出现。宿醉可持续数小时甚至超过24小时。已发现超过47种宿醉症状,最常见的症状是疲劳、头痛、恶心和注意力受损。这些症状也发生在戒酒期间,依赖酗酒者,当他们更严重,持续时间更长,除了其他症状,如严重的焦虑和紧张,消极情绪状态,出汗和癫痫发作。宿醉还会导致一些与执行功能相关的神经认知损伤以及日常工作,如驾驶。这些认知障碍会降低总体表现,导致事故增加、工作场所旷工和生产力降低。生产力的降低对社会产生了巨大的总体影响;2010年,美国疾病控制和预防中心估计,酒后宿醉的成本约为1790亿美元。
 
  尽管有着巨大的健康和经济影响以及科学理解和补救的潜力,但人们对所发生的生化和神经化学变化知之甚少。宿醉症状在饮酒期结束后几个小时开始,可能是BAC降至非常低的残留水平,甚至接近于零。然而,一系列的生化和神经化学参数会在宿醉症状发生前发生改变,这种改变的强度可以反映宿醉的严重程度。
 
  可能导致宿醉严重程度的常见因素【脱水(会导致口渴,头晕,头痛,注意力不集中和记忆力减退,这些也是宿醉的常见症状),改变激素水平,低血糖症,改变电解质水平,酸碱状态,睡眠障碍,睡眠中断,遗传影响】。然而,只有少数因素与宿醉严重程度相关。此外,Penning等人提示免疫因子可能与宿醉严重程度相关,因为这是通过抑制前列腺素合成而降低的。以上是导致宿醉严重但并非唯一作用机制的因素。出现宿醉的受试者通常会出现脱水和睡眠障碍症状,这时各种激素、电解质和葡萄糖含量的变化可能是卷入的。同时,遗传因素,如个人对宿醉和抗宿醉倾向的差异,也很重要。据报道,5%和23%的人群对宿醉有抵抗力,因此可能值得进一步调查,以确定这些人群在摄入酒精后的生化和神经化学差异。一些研究表明,尿乙醇浓度与各种宿醉症状显著相关,包括恶心、注意力集中、嗜睡、虚弱、冷漠、出汗、胃痛、口渴、心跳加速、焦虑和宿醉敏感个体的睡眠问题。乙醇葡糖醛酸乙酯和硫酸乙酯,乙醇代谢的非氧化性微量代谢物与尿乙醇浓度相关,但与总宿醉严重程度无关。其他研究发现,无论是对宿醉敏感的人还是对宿醉不敏感的人,呼吸酒精含量与宿醉严重程度之间都没有相关性。因此,乙醇清除率的变化是否有助于减轻宿醉的严重程度,还有待调查。
 
  酒精饮料中的其他化合物,特别是同系物,也可导致宿醉。同系物是蒸馏和发酵过程中产生的物质,可能导致酒精引起的宿醉症状。红葡萄酒和黑酒中含有高浓度的同类物质,而清酒中含量最低。高含量的同类物质可能导致更严重的宿醉,尽管乙醇本身对宿醉严重性的影响要比同类物质强得多。同类物质包括胺、酰胺、丙酮、乙醛、多酚、甲醇、组胺、杂醇油、酯类和单宁,尽管每种化合物对酒精宿醉的影响尚不清楚。甲醇被认为是导致宿醉症状的主要因素。乙醇脱氢酶,ADH,将以比乙醇慢的速度代谢甲醇,形成甲醛和甲酸,它们都是高毒性的,可能导致宿醉。Young Sup等人。在摄入1.5 g/kg乙醇后13 h测定人类血液中的甲醇,并确定甲醇浓度与主观宿醉量表之间的正相关。在摄入50-80g乙醇后6-11h,受试者的头痛、恶心和眩晕与尿甲醇浓度之间存在高度显著的相关性,但在其他研究中没有发现这种相关性。进一步研究甲醇对宿醉严重程度的影响是有必要的。
 
宿醉的生化和神经化学因素
 
  乙醇及其代谢产物
 
  乙醇最初由ADH代谢为乙醛,乙醛被乙醛脱氢酶迅速代谢为乙酸。乙酸乙酯是乙酰辅酶A的前体,在克雷布斯循环中可以转化为二氧化碳和水。虽然乙醛是高度毒性的,但其线粒体氧化ALDH的快速氧化可排除任何毒性,尽管其在脑中的清除率是未知的。大约36%的东亚受试者在摄入少量酒精后经历酒精引起的潮红反应。它表现为面部、颈部和肩部的潮红,以及恶心、心动过速和头痛,这是由线粒体ALDH基因变异缺陷导致的高浓度乙醛引起的。然而,其他人群,即美洲土著、澳大利亚、爱尔兰和英国人,在少量饮酒后也表现出由酒精引起的不良反应,尽管这不是由循环中乙醛水平的增加引起的,但可能由血管活性胺代谢的变化引起。
 
  在一项关于人类受试者宿醉的研究中,血液乙醛水平与宿醉严重程度之间没有明显的相关性,因此提示乙醛可能只在宿醉期间出现的不良症状中起次要作用。另一项研究表明,血清和尿液乙醛水平相对较低,在急性乙醇摄入后变化最小。有趣的是,在这项研究中,摄入乙醇后的至少6小时内,血清醋酸盐水平显著升高,这可能表明大脑中的醋酸盐代谢增加。据报道,血清中乙酸钠的含量在mM范围内,而乙醛的含量在uM范围内。由于摄入乙醇后葡萄糖代谢可能会发生改变,有人认为醋酸可以作为一种替代性的脑能量来源。在透析患者中,已经证明血中醋酸盐水平的升高与头痛的存在有关。
 
  动物研究表明乙醛在宿醉中起作用。社会互动正常化后4克/公斤乙醇与罗格列酮-G激动剂)增加ALDH2活性,虽然乙醛水平没有测定。抑制ALDH2活性使大鼠慢性头痛模型的宿醉强度恶化。乙醇对中枢神经系统的影响可能是由于醋酸增加了许多组织中的腺苷含量,包括大脑,并导致运动协调和运动活动减少和镇痛作用。这些作用通过给药腺苷受体阻滞剂而逆转,表明由乙醇代谢产生的腺苷可能参与其中枢作用。最近,利用正电子发射断层扫描CT成像技术进行的额外研究发现,醋酸可以穿过血脑屏障,被大脑吸收。它也被证明在食欲抑制中起作用,食欲抑制是宿醉期间可能出现的症状之一。需要进一步的研究来强调这些代谢物是如何导致酒精宿醉的。
 
  神经递质和受体
 
  急性酒精消耗会影响多种神经递质系统,包括:GABA、谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺和内源性大麻素系统。在最初的酒精中毒中发生的刺激作用与多巴胺和BDNF的变化有关,后者促进TrkB受体和下游信号通路的激活。抑制性GABA能和兴奋性谷氨酸能神经传递之间的平衡也将改变,GABA和GABA受体不敏感水平降低,谷氨酸和谷氨酸受体抑制增加。大鼠大脑不同区域公布的数据集的荟萃分析数据表明,伏隔核细胞外谷氨酸水平降低,这些区域测定了急性乙醇给药对谷氨酸和GABA的影响,而其他区域的细胞外GABA和谷氨酸水平升高。这与戒断症状的严重程度有关。这种增加的谷氨酸释放的毒性起着重要作用,在酒精戒断的初始阶段后,在慢性酒精中毒,纹状体,以及“狂饮”。未来的研究应探讨这些神经递质变化在宿醉中的作用。
 
  炎症
 
  乙醇可以深刻地影响炎症相关的过程,无论是在外周还是在大脑中,在没有和存在免疫挑战的情况下。此外,乙醇暴露与免疫反应之间存在复杂的关系,乙醇抑制细胞因子对抗原的表达,但在其他情况下会加剧细胞因子对细菌挑战的反应。Toll样受体在外周被乙醇激活,如单核细胞和脑,如小胶质细胞。2010),而乙醇诱导肠道内的失调,将诱导内毒素从“渗漏的肠道”释放,以诱导炎症和氧化应激在神经胶质细胞和神经元细胞。然而,Marshall等人。报告称,慢性乙醇模型中只有部分小胶质细胞活化,这表明这是酒精诱导损伤的结果,而不是来源。炎症反应可导致多种症状,如恶心、呕吐、头痛、精神错乱、震颤,以及临床抑郁症,以及学习和记忆障碍,其中许多症状在宿醉期间表现明显,尽管程度低于慢性酒精中毒和戒断。在宿醉期间观察到的特定细胞因子水平的改变可能导致这种不良反应。据报道,宿醉期间细胞因子的变化可能与取样时间、给药乙醇浓度、给药途径和使用的不同组织有关。应在宿醉前、宿醉中和宿醉后评估细胞因子的变化,以了解每个细胞因子在宿醉中的作用。例如,在一项研究中,对成年Sprague-Dawley大鼠腹腔注射4g/kg乙醇,在肝脏和脾脏中检测到每种细胞因子的增加,3小时后海马、室旁核和杏仁核中的IL-6水平升高。向C57BL/6J小鼠注射6g/kg乙醇,当BAC接近0时,诱导IL-4增加,尽管此类研究是关于脑匀浆的,但特定脑区细胞因子的细微变化可能已经丢失。在社交焦虑的动物模型中,一些细胞因子。显然,进一步的研究是必要的划定特定细胞因子的变化在中毒和宿醉发生。
 
  宿醉期间,血液、单核细胞和唾液中的细胞因子水平明显升高。在急性酒精激发后36小时,健康的非酒精志愿者中IL8水平显著升高,而20名健康男性在BAC峰值为0.12%时中毒时IL-1RA升高和MCP-1下降。然而,当12小时BAC=0时,只有MCP-1增加。摄入1.5g/kg乙醇后,在宿醉状态下,13h后,植物血凝素刺激的单核细胞IL-10、IL-12和IFN阆灾撸胍掖记跋啾龋琁L-1b、IL-4、IL-6和TNF嵛廾飨员浠↘im等人,2003a)。此外,IFN愫虸L-12浓度与总宿醉量表值呈正相关。从36名健康受试者喝了一晚~11.6杯酒精饮料后收集的唾液和尿液显示,在酒精摄入9小时后,唾液中的IL2、IL-4、IL5、IL-6、IL-10、IFN愫蚑NF岷吭黾樱辈舛四蛑蠭L-4和IL-6、IL8水平的增加。有趣的是,尿液中的细胞因子水平不如唾液明显。未检测BACs,假设宿醉发生在9h。根据受试者是否对酒精敏感或对酒精不敏感来划分受试者,并没有发现宿醉期间细胞因子水平变化的任何差异。通过免疫功能问卷评估免疫状态,该问卷记录了过去一年中喉咙痛、头痛、流感、流鼻涕、咳嗽、感冒疮、轻度发热、疣、肺炎、支气管炎、鼻窦炎的发生情况发现有宿醉的饮酒者与有宿醉抵抗力的饮酒者相比,其自我报告的总体免疫功能得分明显更高,表明免疫状态较差。对341名对宿醉敏感的饮酒者进行的进一步研究表明,在最近的宿醉后评估的心理弹性和感知免疫功能之间存在正相关;然而,这些参数都与宿醉严重程度无关。研究得出结论,免疫状态会影响宿醉的存在,但不会影响严重程度。
 
  关于这些受试者的细胞因子是否改变的解释尚不清楚,因为尚不清楚“良好”的免疫反应是否与循环细胞因子水平的升高或降低有关。
 
  胶质细胞在酒精引起的神经炎症中起重要作用,并可能导致酒精中毒。小胶质细胞是大脑内先天免疫系统的主要介质。当BAC接近0时,乙醇给药18小时后,通过微胶质标记物Iba1和CD68的存在来测定微胶质细胞数量的增加。使用集落刺激因子1受体抑制剂PLX5622消除雄性C57BL/6J小鼠体内的小胶质细胞导致6g/kg乙醇后促炎细胞因子反应迟钝。然而,耗竭的小胶质细胞并没有降低所有神经炎症因子的基因表达,也没有改变行为反应。小胶质细胞在乙醇诱导的细胞因子变化中的作用也通过使用米诺环素在成年Sprague-Dawley大鼠中进行了研究,该大鼠腹腔注射4 g/kg乙醇。结果表明,二甲胺四环素不能逆转乙醇引起的细胞因子表达的变化。这些发现强调小胶质细胞在急性酒精刺激下可能不表达细胞因子,需要进一步的研究来确定这种神经炎症的机制。
 
  间接证据表明,导致酒精宿醉的炎症是由非甾体抗炎药甲苯胺酸可以减轻宿醉症状的严重程度和宿醉评分。血浆前列腺素E2和血栓素B水平也降低。
 
  线粒体功能障碍
 
  乙醇对线粒体DNA,特别是肝脏DNA的损伤已经被广泛研究。由于脑细胞依赖于线粒体,因为它们在能量可用性的限制下运行,即使对线粒体的轻微损伤也可能导致自由基产生的增加在许多脑区中引起毒性。在各种研究中,宿醉的开始被发现与线粒体功能障碍有关,例如小鼠模型皮质中ROS和RNS的改变,这也与运动能力的降低有关。由于酒精宿醉,线粒体功能障碍也存在于其他大脑区域。对雄性小鼠施用自由基清除剂,如褪黑素,可防止线粒体失调和酒精宿醉导致的运动障碍。然而,雌激素阻止了褪黑激素的保护作用。对雄性瑞士小鼠线粒体和突触体的自由基产生和抗氧化状态的研究表明,突触终末主要受影响,提示免疫调节失调可能导致酒精宿醉的病理改变……这一结果表明,氧化还原失衡可能与小鼠酒精宿醉的运动相关症状有关。神经元线粒体在神经元发育和突触可塑性中发挥重要作用,因此其功能障碍可产生凋亡和活性氧,两者都与认知功能障碍有关。
 
  听觉诱发反应
 
  脑干听觉诱发电位是对听觉刺激的反应,反映了脑干听觉神经、耳蜗核、上橄榄和下丘的神经元活动。与宿醉对照组和正常人相比,宿醉期间受试者的研究结果表明,在宿醉期间,与酒精中毒相似的疲劳对照相比,听觉阈值降低。
 
  核磁共振波谱
 
  神经影像学的进展使我们能够密切地描述大脑结构和功能的变化,从而精确地定位可能导致宿醉期间所观察到的神经心理缺陷的电路和区域。功能磁共振成像、磁共振波谱、脑电图、脑磁图和PET等技术为探索大脑功能和代谢的区域性变化提供了无与伦比的能力。这彻底改变了许多正常和异常大脑功能的研究,最近被用来研究酒精的影响。一项功能磁共振成像研究表明,当血液酒精浓度达到0.08%的稳定状态时,丘脑中的脑血流量增加,但没有其他脑区。在宿醉期间,酒精摄入8小时后,fMRI发现眶额区、颞背外侧区和海马区的激活增加。参与者能够正确执行心理运动警觉任务,这归因于前额叶和颞叶结构的代偿性招募。这是一个很有潜力的领域,我们计划在进一步的研究中开发这项技术。
 
结论
 
  宿醉状态是一个多因素事件,涉及多种生化、神经化学事件以及导致宿醉症状出现的遗传因素。然而,一个主要的缺点是确定了宿醉开始的确切时间。各种各样的动物和人类的研究已经进行了,用各种不同的途径给予不同的乙醇剂量。这一领域的进一步局限性包括:对回忆的依赖性、不受控制的变量、致盲困难、所遇到症状的程度及其测量。与动物模型相比,人类酒精宿醉研究具有显著的优势,它能够很容易地评估宿醉的严重程度,并证明这与特定的行为或生化标志物相关。然而,动物模型对宿醉的神经机制提供了有价值的见解。
 
  尽管存在多种局限性,但一些宿醉模型已经确定了与宿醉状态相关的病理变化。其中,炎症因子、神经递质和受体的改变、线粒体功能障碍和酒精代谢产物最有可能与宿醉病理有关。即将进行的调查应侧重于不同因素对特定宿醉症状或一般宿醉状态的影响。有可能是多种因素导致酒精宿醉的产生,但个别因素可能与一些症状有关。因此,重要的是,正在进行的研究继续评估酒精宿醉作为一个个人概念,但也作为一个症状的集合。未来的研究应旨在调查这些因素与它们如何影响酒精宿醉之间的关系,以及考虑其他可能导致酒精宿醉严重程度的混杂因素,如饮酒的类型和数量、睡眠、食物摄入、遗传学、血糖水平,脱水和同类物。
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