杜新忠戒毒网--戒毒门户 权威媒体
联系杜新忠:13757963812 | 网站地图
戒毒专家—杜新忠记事 酒精成瘾患者综合评估/干预研究志愿者招募
首页 > 当前位置:>医疗资讯 > 疼痛研讨 > 正文
疼痛研讨
在寻找更安全的阿片类药物方面取得了可喜的进展
2018-04-12 09:43:38 来自:NIDA 作者:Bill Perlman 点击量:
  两种新型化合物对动物的疼痛反应有强烈的抑制作用,而对吗啡和其他典型阿片类药物的滥用和滥用造成的呼吸抑制和滥用则几乎没有。其中一种化合物在猴子模型中进行了广泛的测试,为人体试验奠定了基础。另一种化合物是使用基于受体结构的x射线晶体学的计算模型来确定的,并举例说明了该技术识别出能够满足特定治疗需要的新型化合物的潜力。
  
  两项新的研究预示着发展高效的疼痛治疗的前景,而不存在滥用和可能致命的过量服用阿片类药物的风险。虽然两化合物评估两项研究工作通过µ阿片受体(铁道部),只有一个人有一个经典阿片肽配体结构,而另一种是化学的小说。两者都保留了刺激MOR的镇痛作用,同时避开了一些相关的剂量限制副作用。
  
  化合物的双重作用抑制了猴子的痛苦
  
  来自英国巴斯大学(University of Bath)的维克森林大学医学院(Wake Forest University School of Medicine)的生理学和药理学学系的惠萍博士(Dr. Huiping Ding)和他的同事们,此前曾展示过一种化合物,BU08028,可以有效地减少老鼠的疼痛反应,就像吗啡一样有效。他们现在已经在恒河猴身上测试了BU08028,这是决定它是否安全的下一步,并保证在临床试验中给予人们足够的保证。
  
  BU08028刺激神经元的MOR,它也刺激第二个阿片受体,称为nociceptin FQ受体(NOR)。这两种刺激都能抑制疼痛,但只有两种刺激会导致呼吸系统的副作用和强化,从而导致滥用和上瘾。理论上,BU08028的刺激和刺激将控制病人的部分疼痛;因此,需要较少的MOR刺激来控制剩余的疼痛,与MOR刺激相关的副作用也会相应减少。刺激也可能直接抵消阿片类药物的增强效果。
  
  在测试中,猴子的疼痛反应温水(120°F)和模拟疼痛过敏时完全解决与BU08028治疗系统。BU08028提供更强比部分阿片受体激动剂丁丙诺啡和缓解疼痛持续时间超过24小时,而不是1 - 6小时(见图1)。有机会自己施用BU08028在充分镇痛剂量或剂量高出10倍甚至更多,猴子们表现出没有动机这样做比服用盐溶液。在完全镇痛的剂量下,综合测量没有发现动物的呼吸或心血管功能减退。一种阿片拮抗剂的管理产生了在动物被暴露3天后吗啡后的戒断症状,但不是在08028。
  
图1所示。B0U8028可以减轻疼痛,但既不能增强也不能使患者退出,因此,BU08028为猴子提供了从痛苦的热刺激中解脱出来的时间,比阿片类的丁丙诺啡要长三倍。中板:猴子自我管理的完全镇痛和高剂量的BU08028并不比生理盐水更常见,这表明BU08028没有增强效果。结果显示:猴子的呼吸频率增加了,当吗啡被突然撤回时,它们的呼吸频率也随之升高,但当“BU08028”被撤回时,它们的呼吸频率却下降了。
  
  该研究报告的主要作者、高博士说,这项研究的结果使人们希望,BU08028可能成为一种有效的、低风险的替代吗啡和其他处方药阿片类镇痛药的替代品。他说:“恒河猴可以作为人类在阿片类药物相关(药物)开发中的替代物种,因为在非人类灵长类动物中,有一些行为和生理学的分析表明,它们对阿片类药物的临床使用具有预测效度。”
  
  尽管自我管理研究的结果表明,与可卡因和其他药物相比,BU08028的强化程度较低,但需要更多的数据来确定这种化合物缺乏滥用和滥用的责任。研究人员还强调,需要使用更高的BU08028剂量和更长的治疗期来确认BU08028对人体是安全的。此外,Ko博士和他的团队计划研究其他刺激MOR和NOR的化合物,并可能产生与BU08028相同或更有利的效果。Ko博士说:“最终,我们希望看到一两个这样的MOR配体完成IND(研究新药)的研究,并最终被建立为一种安全的、不让人上瘾的止痛剂,以促进人类医学的发展。”
  
  以结构为基础的药物发现有结果
  
  Drs的实验室。布莱恩罗斯来自北卡罗莱纳大学的Brian Shoichet从加州大学,旧金山,布莱恩Kobilka从斯坦福大学和弗里德里希亚历山大大学的Peter Gmeiner作为起点药物发现的详细知识结构的铁道部最近通过x射线晶体学研究。这些研究表明,当吗啡与MOR相互作用时,它会启动两个单独的细胞内信号通路(见图2)。其中一个途径,起源于g -偶联蛋白Gi,似乎是药物的有价值的镇痛效果的基础。其他,包括蛋白质β-arrestin,负责药物的危险的呼吸和加固效果。
  

图2。一个受体,两个配体,不同影响吗啡和PZM21码头不同的“绑定口袋”μ阿片受体(µOR),如虚线所示。由于在小鼠体内的对接差异,吗啡促进了镇痛作用,产生了不良的药物强化、便秘和呼吸抑制作用;虽然PZM减少了疼痛的情感成分,但很少或根本没有吗啡的不良影响。图片由加州大学旧金山分校药物化学系Anat Levit博士提供。
  
  团队开始寻找一个分子,使胃肠道途径强烈和β-arrestin途径弱。从理论上讲,这样的分子可以作为镇痛剂,或超过吗啡,并且非常安全。
  
  通过计算模型,研究人员确定了超过300万个商业可用的化合物的形状如何与MOR的对接地点相匹配。从这些研究中,他们发现了23种适合于MOR的化合物,与吗啡类的阿片类药物不同,而且关键的是,它们都是化学小说,与所有已知的MOR配体无关。最终,研究人员选择了这些化合物之一,确定它激活后胃肠道途径而不是β-arrestin途径,并修补其分子结构,提高成功的机会,他们评估老鼠。
  
  用这种被称为PZM21的化合物进行治疗的老鼠,在表现出不舒服的迹象之前,比未经处理的老鼠长约百分之87的时间,而不是舔爪子或从盘子上跳下来。然而,PZM21并没有增加老鼠对其尾巴的热束的容忍时间,然后才会变得不舒服,从而把尾巴甩出了光束。研究人员将这些混合结果解释为PZM21减少了疼痛的情感成分,而不是简单的反射性成分。PZM21提供的镇痛作用时间是吗啡提供的三倍。
  
  此外,用PZM21治疗的小鼠:
  
  没有表现出通常意味着体验奖励效果的行为,例如增加运动或对他们收到化合物的房间区域有特别的吸引力。
  
  没有呼吸抑制,只有轻度便秘(吗啡和其他传统阿片类药物的副作用)。
  
  Drs.Roth和Shoichet说他们工作的主要意义在于它展示了一种方法,可以利用受体的晶体结构来有效地发现具有新的药理学特性和作用的分子。罗思博士解释道:“整体的方法提供了一个模板,用于发现新的药物样分子,用于治疗药物使用障碍的一系列靶点。例如,他们指出,之前没有发现的阿片类药物和MOR的gil -耦合通路一样有选择性,也没有任何其他阿片物质能够抑制疼痛的情绪成分,而不是反射性成分。研究人员强调,该策略可用于开发通过其他受体作用的药物。(例如,nida支持的研究人员最近绘制了大麻素1受体的晶体结构,该受体是大麻发挥其精神作用的主要部位。)
  
  关于进一步发展PZM21,罗斯博士说,虽然PZM21没有产生虐待的迹象责任运动刺激或条件性位置偏爱测试,另一个重要的测试仍然是:“展望未来,这将是重要的蛋白是否有偏见µ-opioid受体受体激动剂显示自治制度,责任更少。”
  
  Manglik博士和他的同事的研究得到了NIH的资助,GM106990 DA036246, GM59957, DA017204, DA035764, Dr. Ding和同事的研究得到了NIH资助DA023281, DA032568和DA035359的支持。
  
  来源:
  
  叮,h;Czoty、毛重;Kiguchi, N.等,一种新型的orvinol模拟,BU08028,作为一种安全的阿片类镇痛药,在灵长类动物中没有滥用的责任。美国国家科学院学报113(37):E5511-E5518, 2016。
  
  Manglik,a;林,h;阿瑞尔,D.K.等。基于结构的阿片类镇痛药的发现减少了副作用。自然537(7619):185 - 190年,185年。
[责任编辑]杜新忠
杜新忠戒毒网--戒毒门户 权威媒体