疼痛研讨
吗 啡 吗啡是阿片中的主要生物碱，其含量约为10％。
[药理作用]
1．中枢神经系统
1)镇痛、镇静 吗啡具有强大的镇痛作用，皮下注射5～10mg即能显著减轻或消除各种原因所致疼痛，其中对慢性钝痛强于间断性锐痛。镇痛作用可维持4～5小时。在镇痛的同时，有明显的镇静作用，消除病人的紧张、焦虑及恐惧等情绪反应，提高患者对疼痛的耐受力。有些患者还可出现欣快。如果外界环境安静，可使患者入睡，但睡眠较浅而易醒。
2)抑制呼吸 治疗剂量的吗啡即有呼吸抑制作用，使呼吸频率减慢，潮气量降低，并降低呼吸中枢对C02的敏感性；随剂量增大，呼吸抑制作用加深，中毒剂量时，呼吸频率可减至每分钟3～4次，从而导致严重缺氧。
3)镇咳 吗啡抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射消失或减弱，产生强大的镇咳作用，但因易成瘾。临床常用可待因代替。
4)其它中枢作用 ①缩瞳作用，中毒时瞳孔呈针尖样变化。②兴奋延脑催吐化学感受区(CTZ)，引起恶心、呕吐。③促进垂体后叶释放抗利尿激素。
2．心血管系统 吗啡释放组胺和激动孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低。两者均致外周血管扩张，引起体位性低血压。此外，由于吗啡抑制呼吸而引起C02潴留，可继发脑血管扩张，脑血流增加，颅内压升高。
3.平滑肌 吗啡能兴奋胃肠道平滑肌，提高其张力，作用强而持久，有时可达痉挛的程度，使胃排空时间延长，肠推进性蠕动减弱；吗啡还抑制消化液的分泌，食物消化延迟；提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过延缓；加之吗啡对中枢的抑制，使便意迟钝，引起便秘。治疗量吗啡即可使胆道平滑肌痉挛，奥狄氏括约肌收缩，胆内压升高，上腹部不适甚至发生胆绞痛。吗啡还能收缩输尿管,增强膀胱括约肌张力，引起尿潴留；大剂量吗啡尚可收缩支气管，诱发哮喘发作。
[药代动力学] 吗啡口服易吸收，但首过效应强，生物可用度(F)为24％左右，口服给药量应较肠外给药量大，才能产生较强的镇痛作用。皮下注射30分钟吸收60％，血浆蛋白结合率约为35％；分布广泛，以肺、肝、肾、和脾中浓度最高而脑中浓度较低；可通过胎盘到达胎儿；主要在肝脏代谢和肾脏排泄，少量经乳汁和胆汁排出。
[临床应用]
1．镇痛 吗啡适用于治疗其它镇痛药无效的急性锐痛，如战伤、烧伤及严重创伤。心肌梗塞引起的心绞痛，若血压正常者，亦可使用；不仅能止痛，还可使患者镇静，消除焦虑不安等情绪反应并扩张外周血管，减轻心脏负荷。对内脏绞痛则应与解痉药阿托品合用。
2．心源性哮喘 由于左心衰竭而突然发生急性肺水肿，使换气功能降低，引起气促和窒息的感觉。称为心源性哮喘。此时，除采用吸氧，给强心甙、氨茶碱外，应配合使用小剂量吗啡，使症状得以迅速改善。此外
啡降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使呼吸由快而浅变为深而慢，有利于肺泡换气。
3．止泻 可用于非细菌性急慢性腹泻以及肛门手术后的止泻，常选用阿片酊或复方樟脑酊。
[不良反应]
1、治疗剂量可引起恶心、呕吐、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制、嗜睡等。
2．过敏反应者较少。偶见搔痒、等麻疹、皮肤水肿等。
3．耐受性 连续反复多次应用吗啡可产生耐受性，其效力减弱，必须增量才有效。临床应用常用量2～3周后即明显产生耐受性。应用大剂量时，耐受性形成更快。
4、成瘾性 治疗量吗啡每日3次，连续用药2周左右可产生成瘾性，引起精神和身体依赖性，一旦停药即出现戒断症状。表现为烦躁不安、失眠、打呵欠、呕吐、流涕、肌肉痛、震颤、盗汗、腹痛、意识丧失、瞳孔散大甚至虚脱等症状。给予治疗量吗啡，上述症状立即消失。
5．急性中毒 可引起昏迷、呼吸深度抑制、频率慢至2～4次／分，瞳孔极度缩小如针尖，两侧对称，血压体温下降，紫绀、尿少、皮肤湿冷、肌无力、脊髓兴奋、键反射亢进等，最后严重缺氧出现休克、循环衰竭、呼吸麻痹、瞳孔散大、死亡。抢救措施主要是针对呼吸抑制，常用呼吸兴奋药，人工呼吸、吸氧、输液。同时选用阿片受体拮抗剂纳洛酮、烯丙吗啡治疗。
[药物相互作用]
镇静催眠药、吩噻嗪类、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、抗组胺药可加剧及延长吗啡的中枢抑制作用。
可 待 因
可待因又称甲基吗啡，口服后易吸收，F值高于吗啡，大部分在肝内代谢为无活性产物，仅10％脱甲基后转变为吗啡起作用。其镇痛作用较弱，为吗啡的l／12，但比解热镇痛药强，与阿斯匹林合用可增强镇痛效果；镇咳作用为吗啡的1／4；无明显镇静作用；其恶心、，呕吐、便秘、尿潴留和体位性低血压不明显，呼吸抑制作用较微。临床主要用于镇痛、镇咳。对干咳效果好，对痰量多的咳嗽不宜单用，否则使痰难于排出而引起胸闷感。可待因产生的欣快感和成瘾性比吗啡弱，但也能成瘾，与吗啡之间有交叉成瘾性。用量超过60mg后易产生烦躁不安、兴奋等现象。
制剂与用法
盐酸吗啡 片剂：5mg／片，10mg／片；注射剂：5mg／0.5ml，1Omg／ml。口服30mg／次，100mg／日；皮下注射，每次5～10mg，1～3次／日；极量，皮下注射20mg／次，60mg／日。
磷酸可待因 片剂：15mg／片，30mg／片；注射剂：15mg／ml，30mg／2ml；糖浆剂：0.5％。成人，口服或皮下注射，15～30mg／次，3次／日；极量100mg／次，250mg／日。儿童，镇痛，口服，0.5～1.0mg／kg，3次／日；镇咳，为镇痛剂量的1／3～1／2。
阿片酊 含吗啡约1％，乙醇3％；O．3～1ml／次，3次／日；极量，2ml次，6ml／日。
复方樟脑酊 每100ml含阿片酊5ml；治疗腹泻和镇咳，常用量2～5ml／次(相当于吗啡1～2．5mg)，3次／日。
护理用药小结
1．给药前评估
1)治疗目的 解除或预防患者中度到重度疼痛，避免疼痛所引起的生理功能紊乱。
2)基本资料 ①明确疼痛部位、发生时间、性质(如锐痛、刺痛、钝痛)。②对降低痛阂的精神因素估计(如焦虑、抑郁、恐惧、愤怒等)。③生命体征的估计(如意识、呼吸频率、血压和脉搏等)。④对正常生理活动的影响程度(如睡眠、休息等)。⑤了解患者就诊前的用药史。⑥确定镇痛药物和给药剂量。
3)识别高危险病人 所有阿片类制剂禁用于临产妇女、新生儿、早产儿以及出生几个月的婴儿、乳母、胆道术后患者。也禁用于肺部疾患(如肺气肿、支气管哮喘、肺源性心脏病)、严重肝病及肝损害合并有脑病、黄胆和腹水患者。慎用于颅脑损伤思者、深度中枢神经系统抑制、昏迷、呼吸抑制、心血管疾病、低血压、失血、前列腺肥大、尿道狭窄患者。
2．给药
1)在镇痛药物的应用中，对癌症患者倡导三级止痛阶梯疗法。即将癌症患者的疼痛分为轻、中和重度，分别使用非阿片类镇痛药、弱阿片类和强阿片类镇痛药止痛。无论患者疼痛发生与否，均行定时定量给药，以提高癌症患者的生活质量，消除疼痛。
2)促使病人配合治疗 鼓励病人多食粗粮，多饮水，减轻腹胀和便秘。从精神上关心和安慰患者，改善患者的情绪．从而提高痛阈。应当适当休息和娱乐活动。警告患者不得任意增加用药剂量。说明阿片类药物的危害性。
3．促进治疗效果的措施 ①根据患者的疼痛性质选择药物。②按不同年龄患者调整药物剂量。注意口服剂量较肠外给药量大，并复核给药量。③对癌症患者应按照固定的治疗方案定时足量给药。④对用药后产生突破性疼痛的患者应及时补充药物。⑤对患者的疼痛不断进行综合性评价，随时转换镇痛药物。⑥严格按照麻醉药品管理条例管理和使用麻醉药品。
4．不断评价疗效和安全性 镇痛作用可靠，如果用药后1小时痛觉不消失，可能为剂量不够，应适当补充。对癌症患者要注意剂量选择，随时对疼痛进行综合性评价。本类药物安全性较小，可产生明显呼吸和中枢抑制。连续用药1周左右即可产生成瘾性。因此，极易引起药物的滥用，应特别注意。
第二节 人工合成镇痛药
哌 替 啶
哌替啶(度冷丁)是目前临床最常用的人工合成镇痛药。
[药理作用]
1．镇痛、镇静作用 与吗啡相似，但镇痛效力仅为吗啡的1／10。注射后10分钟即可奏效，作用持续时间2～4小时。在镇痛的同时，10～20％患者可出现欣快感，引起明显的镇静作用。
2．抑制呼吸 哌替啶与吗啡在等效镇痛剂量时，抑制呼吸程度相等，但维持时间较短。肌注1小时后抑制呼吸作用达高峰，一般在2小时内开始恢复，对呼吸功能正常者无明显妨碍，但对肺功能不良及颅脑损伤者则可危及生命。
3．心血管系统 治疗量可扩张血管，引起体位性低血压。由于抑制呼吸，使体内的C02蓄积而扩张脑血管，可致颅内压升高。
4．平滑肌 可提高胃肠道平滑肌及括约肌张力，但作用弱而短暂，故不引起便秘，也无止泻作用。能引起胆道括约肌痉挛，提高胆内压，但作用较吗啡弱。治疗量的哌替啶对支气管无明显影响、大剂量可引起收缩。对妊娠末期子宫的正常节律性收缩无明显影响，不对抗催产素对子宫的兴奋作用，故用于分娩止痛不延长产程。但应估计胎儿在2～4小时内不会分娩的情况下使用。
[药代动力学] 本品口服1～2小时后血药浓度达高峰，皮下或肌肉注射吸收更快，起效迅速。吸收后约有60％的药物与血浆蛋白结合。主要在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，以代谢型或游离型自尿中排出。
[临床应用]
1．镇痛 哌替啶的镇痛作用弱于吗啡，但成瘾性比吗啡轻，目前几乎取代吗啡在各种剧痛中的应用，如创伤性疼痛、手术后疼痛、内脏绞痛、晚期癌痛及分娩疼痛等。对内脏绞痛仍应配伍解痉药阿托品。
2．麻醉前给药 可消除患者手术前的紧张和恐惧情绪，可减少麻醉药的用量。
3．人工冬眠 哌替啶常与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂用于人工冬眠疗法。其中氯丙嗪虽可增强哌替啶的镇静作用，但使后者的呼吸抑制和降压作用增强，应予以注意。对老年体弱者，婴儿和呼吸功能不良者，应用冬眠合剂时，可不加哌替啶。
4．心源性哮喘和肺水肿 可代替吗啡作用，但在部分病人中疗效不如吗啡。
[不良反应] 治疗量可引起恶心、呕吐、眩晕、出汗、心悸和体位性低血压。反复使用易产生耐受性，连续用药两周可成瘾，故临床需控制使用。本品有轻度呼吸抑制作用，可使体内的CO2堆积，导致脑血管扩张，颅内压升高。因此脑外伤和颅内疑有占位性病变者禁用。支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾患和肺功能差者也禁用。中毒表现为呼吸抑制和昏迷。偶可致瞳孔散大、震颤、肌肉挛缩、反射亢进。代谢物去甲哌替啶蓄积可引起中枢兴奋、心跳加快、谵妄甚至惊厥。解救时纳洛酮不能对抗其惊厥症状，需配合抗惊厥药物使用。
芬 太 尼
芬太尼镇痛作用约为吗啡的80～1OO倍，作用迅速，但维持时间短，一次肌肉注射0.1mg，15分钟起效，维持1～2小时，称为短效镇痛剂。用于各种剧烈疼痛。与全身麻醉药或局部麻醉药合用，可减少麻醉药的用量。本品成瘾性小。不良反应为眩晕、恶心、呕吐及胆道括约肌痉挛。大剂量产生明显肌肉强直，纳洛酮可对抗。静脉注射过快易产生呼吸抑制。
美 沙 酮
美沙酮镇痛作用强度、持续时间与吗啡相当，用途也相似。突出的特点是 口服时生物利用度较高，耐受性及成瘾性发生较慢，戒断症状较轻，且易于治疗。除用于镇痛外，尚可作为戒除吗啡或海洛因成瘾时的替代药物。一次给药后，镇静作用较弱，反复多次用药有显著的镇静作用。主要用于创伤，手术或晚期癌症等所致的剧痛。抑制呼吸、缩瞳、引起便秘以及升高胆内压都较吗啡轻。但仍禁用于分娩止痛，因抑制呼吸作用时间较长。不良反应一般为眩晕、恶心、呕吐、出汗、嗜睡、便秘和体位性低血压等。
二氢埃托啡
二氢埃托啡为我国近年来合成的强效阿片受体激动剂，镇痛作用较吗啡强，起效快，一般肌肉注射10ug，5～15分钟即可产生镇痛，舌下含服20ug，5～20分钟见效，维持时间4～6小时。临床用于创伤性疼痛、癌症晚期和手术后止痛。二氢埃托啡对平滑肌的作用与吗啡相反，治疗胆石症、胆囊炎、胆道蛔虫症、泌尿系统结石、胃肠痉挛等所致疼痛无需配伍解痉药。对呼吸抑制作用较吗啡弱，但对颅脑外伤、呼吸困难等患者，仍应慎用。常见不良反应为轻度恶心、头昏、出汗、脉快、休息后可自行缓解。长期应用可产生耐受性和成瘾性。过量中毒可引起呼吸抑制、昏迷，可用纳洛酮解救。
镇 痛 新
镇痛新为阿片受体的部分激动剂、主要激动k和σ受体，对μ受体有弱的阻断作用。按等效剂量计算，其镇痛效力为吗啡的1／3，呼吸抑制作用约为吗啡的1／12。用量增大至60～90mg时，可产生焦虑不安、幻觉等精神症状。本品对平滑肌作用弱，大剂量升高血压。加快心率，原因为提高血浆内儿茶酚胺浓度。冠心病患者静注镇痛新时，因提高平均主动脉压、左心室舒张末期压和平均肺动脉压而增加心脏作功量。因阻断μ受体而减弱吗啡的镇痛作用，对吗啡已产生依耐患者，可促进戒断症状的产生。本品成瘾性小为其优点，在药政管理上已列入非麻醉品，因而广泛用于各种慢性剧痛。
本品肌注15分钟到1小时血浆浓度达高峰。口服血浆浓度达高峰时间为1～3小时。作用持续5小时以上。主要在肝内代谢，代谢速率个体差异较大。
不良反应有眩晕、恶心、呕吐、出汗等。大剂量除引起呼吸抑制和血压升高外，还可见焦虑、恶梦、幻觉等反应。
(附)阿片受体桔抗剂
纳洛酮化学结构与吗啡相似，与阿片受体的亲和力比吗啡强，但无内在活性。对四种阿片受体亚型都有阻断作用。静注或肌注0.4～0.8mg后，能迅速解除吗啡的作用；对阿片类已成瘾者应用纳洛酮后能立即出现戒断症状。主要用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救。
制剂与用法
盐酸哌替啶 片剂：25mg／片，50mg／片；注射剂：50mg／ml，10Omg／2ml。口服50～1OOmg／次。极量200mg／次，600mg／日；皮下注射或肌注25～100mg／次，极量，150mg／次，600mg／日；两次用药间隔不宜少于4小时。
盐酸美沙酮 片剂：2．5mg／片，10mg／片，注射剂：5mg／ml；口服成人3次／日，5～10mg／次；儿童每日按每kg体重0.7mg计算，分4～6次服；肌注或皮下注射2．5～5mg／次；三角肌注射血浆峰值高，作用出现快，因此可采用三角肌注射；极量，10mg／次，20mg／日。
枸椽酸芬太尼 注射剂：0.1mg／ml。麻醉前给药0.05～0.1mg，手术前30～60分钟肌注；诱导麻醉，静注0.05～0.1mg，间隔2～3分钟重复注射，直至达到要求；危重病人、年幼及年老病人的用量减小至0.025～0.05mg；维持麻醉，当病人出现苏醒状态时，静注或肌注0.025～0.05mg；一般镇痛及术后镇痛，肌注0.05～0.1mg／次，必要时1～2小时后重复给药。
盐酸镇痛新 片剂：25mg／片，50mg／片。25～50／次；必要时3～4小时一次。
乳酸镇痛新 注射剂：15mg／ml，30mg／ml；静注,肌注或皮下注射，30mg／次。
盐酸二氢埃托啡 片剂：20μg／片，40μg／片；注射剂：10μg／ml，20μg／ml。舌下含服20～40μg／次；肌肉注射10～20μg／次、
纳洛酮 注射剂：0.4mg／ml；肌内或静脉0.4～0.8mg／次。