疼痛研讨
关键词 美沙酮片; 硫酸吗啡缓释片; 镇痛药物评价
美沙酮在二次世界大战期间由德国合成。将其作为一种强效镇痛剂的研究工作主要集中在40年代中期到60年代中期。此后，由于发现了美沙酮在海洛因依赖中的替代治疗作用，研究重点转移。但直到现在，美沙酮仍是国外广泛使用的镇痛药之一。我国在60年代由天津中央制药厂开始生产美沙酮，后停产。近年来，由于对麻醉性镇痛药认识的深入和临床用药的需要，天津中央制药厂恢复美沙酮的生产。
为了考察美沙酮片用于慢性癌痛的镇痛效果及不良反应，摸索其给药方法，我们采用多中心自身对照和无对照开放试验的设计，对113例慢性癌痛患者进行了临床观察，其中自身对照试验28例，开放试验85例。
1 资料与方法
1.1 病例选择
经北京大学医学部伦理委员会批准，征得受试者同意并签署知情同意书。选择年龄16 a以上, 男女不限, 晚期癌症伴有重度疼痛的住院患者。有下列情况之一的不能入选：4 h内用过镇痛药，12 h内口服过缓释镇痛药或4 d内用过芬太尼透皮贴剂，放疗患者，呼吸抑制，呼吸道阻塞，缺氧，胆道疾患，心动过缓或心肝肾功能不全，脑功能障碍，血液系统疾病，对阿片类镇痛药过敏者，孕妇或哺乳期妇女。
本次试验全部受试者113例。自身对照试验28 例， 男18例，女10例，平均年龄55.46 a±s 11.68 a。开放试验85例， 男47例， 女38例，平均年龄55.59 a±s 15.02 a，其中2例因严重不良反应退组，计入不良反应评价，不计入疗效分析。
1.2 试验用药
试验药: 美沙酮片,天津中央制药厂生产，规格有5 mg片（批号990106）和10 mg片（批号990103）两种。对照药: 硫酸吗啡缓释片，北京萌蒂医药有限公司生产，每片30 mg。清洗期用药: 盐酸吗啡普通片,青海制药厂生产，每片10 mg。
1.3 用药方法
1.3.1 对照试验 受试者一律先使用硫酸吗啡缓释片，经过剂量调整在一周内达到无疼痛或基本不痛，然后使用吗啡即释片清洗3 d，再换用美沙酮。根据美沙酮的药代动力学特点和国外参考资料[1]，将美沙酮使用方法分两个阶段：第一阶段: 美沙酮每次5－10 mg,每4－6 h 1次。根据病人疼痛情况调整剂量，每次增加或减少的剂量为前剂量的50％（如上次剂量为30 mg,增加后的剂量则为45 mg），做到24 h无疼痛或基本不痛。第二阶段: 用药改为每12 h 1次。剂量选择方法：将第一阶段最后两天总剂量除以4，即为本阶段每12 h 1次的使用剂量。必要时再进行调整。待本阶段用药也达到24 h无疼痛或基本不痛后，持续该剂量2 d。
1.3.2 开放试验 美沙酮每次10－20 mg，每4－6 h 1次，在6 d内调整剂量到24 h不痛或基本不痛。再按对照试验第二阶段方法改为每天2次用药。
1.4 镇痛效果观察指标[2，3]
1.4.1 疼痛强度(pain intensity, PI) 采用 0－10数字疼痛强度分级法记录。0为无痛, 10为剧烈疼痛, 1－3为轻度疼痛, 4－6为中度疼痛, 7－10为重度疼痛。由患者记录。
1.4.2 疼痛缓解度(pain relief, PAR) 0度为未缓解(疼痛未减轻)；1度为轻度缓解(疼痛减轻约1/4)；2 度为中度缓解(疼痛减轻约1/2)； 3度为明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)；4度为完全缓解(疼痛消失)。由医务人员记录。
1.5 镇痛效果判定指标[3]
疼痛强度、疼痛强度差、疼痛缓解率、中度(2度)以上疼痛缓解率。
1.6 不良反应观察与判定
记录受试者血压、呼吸、心率变化。严密观察临床出现的不良反应，如头晕、恶心、呕吐等,记录其严重程度（轻，中，重）,并判定不良反应与受试药的相关性(无关,可能有关, 很可能有关, 肯定有关)。
1.7 实验室检查
全部受试者一律进行使用美沙酮片前后的血尿常规、肝肾功能、心电图检查。
1.8 资料统计处理
定量资料用t检验，定性资料用χ2检验。
2 研究结果
2.1 镇痛效果
2.1.1对照试验 从表1可见，患者用药前为重度疼痛，使用硫酸吗啡缓释片或美沙酮后疼痛缓解，基本达到了不痛或基本不痛。所有患者均达到明显或完全缓解，完全缓解率吗啡组为75.0％，美沙酮组为82.1％，两组镇痛效果相当， 无统计学差异(P>0.05)。患者疼痛达到稳定缓解后，计算所用的硫酸吗啡缓释片或美沙酮的每日用量及每日服药次数，在使用美沙酮时每日最大剂量为40 mg，单次最大量为20 mg，大多数情况下每日2次， 每次10 mg。相应地， 硫酸吗啡缓释片每日最大剂量140 mg， 单次最大量为70 mg， 大多数情况下每日服药2次，每次40 mg。20名患者的硫酸吗啡缓释片日剂量为60 mg， 转换后美沙酮日剂量为14.29 mg，剂量比为4.20∶1； 7名患者硫酸吗啡缓释片日剂量为120 mg， 转换后美沙酮日剂量为19.54 mg， 剂量比为6.14∶1；1名患者硫酸吗啡缓释片日剂量为140 mg，转换后美沙酮日剂量为15.01 mg， 剂量比为9.33∶1。似乎随硫酸吗啡缓释片用量的增加， 美沙酮的相对用量减少。
2.1.2 开放试验 患者直接服用美沙酮，随时调整剂量，疼痛强度由用药前的重度疼痛（7.58±s 1.39）降低到几乎不痛（0.77±s 0.85）。所有患者疼痛均得到中度及以上缓解，完全缓解率达50.6％，明显缓解率为45.8％。由于开放试验中剂量调整更为灵活，美沙酮用量较对照试验时稍大，所用美沙酮平均单次用量为12.56 mg±s 7.53 mg，平均日用量为25.54 mg±s 16.17 mg，结果与对照试验时相似，对于多数患者，每次服用10－15 mg，每日2次即可达到较好的镇痛效果。另外在剂量调整过程中，有的患者单次剂量最高达到40 mg，日用药次数最多达到6次，全日剂量最多80 mg。
2.2 不良反应分析
2.2.1 在整个用药期间对所有患者每日记录呼吸、血压、脉搏，未发现异常。
2.2.2 对照试验患者在服用硫酸吗啡缓释片期间和其后服用美沙酮期间的不良反应相同，包括头晕、嗜睡、恶心、呕吐、胃不适、便秘和排尿困难，尤其嗜睡和便秘较多见。因例数较少，未进行发生率统计。在开放试验中，发现常见的不良反应与对照试验中相同，根据与药物相关程度的不同，计算其发生率(见表2)。此外还发现其它发生率较低的不良反应，包括4例皮肤瘙痒，3例呃逆，3例幻视，2例幻听，2例心慌，1例头痛，1例皮肤过敏，1例情绪改变，较悲观，1例欣快感，1例发热。另外还有1例胃返酸，1例瞳孔对光反射减弱，认为与药物的相关性不大。85例患者中因严重不良反应退组的2例患者均表现为严重的恶心、呕吐，其中一例同时伴有严重头晕。
2.2.3对开放试验组中全部完成试验的83例患者进行用药前后的血常规、尿常规、肝肾功能、电解质及心电图自身对照检查，未发现美沙酮对各项指标有影响。
3 讨论与结论
美沙酮片剂口服吸收良好，单次给药生物利用度约为80％，口服后3 h血药浓度达到峰值。肝、肺、肾、脾内浓度最高，部分入脑。与组织蛋白结合牢固，反复应用可在组织中逐渐蓄积。美沙酮半衰期个体差异很大，有报道认为单次给药时半衰期为12－18 h（平均15 h），镇痛维持8－12 h，长期给药时因其蓄积作用而达到13－47 h（平均25 h）[4]。
本次对照试验结果表明，使用美沙酮与硫酸吗啡缓释片一样能使重度慢性疼痛患者的疼痛缓解，达到无痛或基本不痛。对于硫酸吗啡缓释片日剂量为60 mg者，硫酸吗啡缓释片与美沙酮的等效剂量比大约为4.20∶1，硫酸吗啡缓释片所用剂量加倍为120 mg时，此等效剂量比增加为6.14∶1。国外资料也显示，吗啡用量越大，相应的美沙酮与吗啡的转换比例越小[5]。从理论上来说，由于美沙酮与其它阿片受体激动剂存在不完全的交叉耐受性，因而应该适用于吗啡耐受者，而实际上在国外的病例报告中显示，用美沙酮的确是其它阿片类镇痛药耐受者的良好选择[6]。对吗啡越耐受，用量越大，转换成美沙酮时可能效果越好，所用的美沙酮相对剂量越小，由此带来的不良反应较小，而且价格相对较低。尽管本试验例数较少，但仍在一定程度上反映了这种趋势。同时也提示在临床上可有选择性地用于大剂量吗啡使用者。
通过开放试验发现对于大部分患者，每次10－15 mg，每日2次即可达到良好的疼痛缓解，全部受试者均可达到中度以上缓解。在本试验过程中，单次剂量最高为40 mg，全日剂量最大为90 mg，每日用药次数最多用到6次。
美沙酮的不良反应与其它阿片类药物包括硫酸吗啡缓释片相似，主要有头晕、嗜睡、恶心、呕吐、胃不适、便秘、排尿困难，其它较少见的有头痛、幻听、幻视、呃逆、皮肤瘙痒、情绪改变（悲观）、欣快感等。一般认为在癌症病人中使用阿片类药物很少产生欣快感，而且美沙酮的精神依赖性潜力较小，但在本试验中有1例患者以前曾用过二氢埃托啡口含片，有过欣快感，使用美沙酮后主诉有轻微的类似感觉。其他如生命体征、实验室检查、心电图均未发现异常。
目前无论在国外还是国内，治疗慢性疼痛均以吗啡为首选药物，而美沙酮由于自身所具有的特点，包括镇痛效果良好，作用时间长，对吗啡耐受者有效，相对用量小，与吗啡相比耐受性产生较慢[7]等，使得它成为缓解重度慢性疼痛值得选择的一个良好品种。
致谢：其它参加本项工作的单位及负责人有天津市肿瘤医院谢广茹，天津市第二中心医院李维廉，天津市胸科医院张金铭，北京大学肿瘤医院刘淑俊，中国医学科学院附属肿瘤医院罗健，解放军307医院宋三秦，上海铁道医学院附属铁路中心医院许德凤，上海市杨浦区肿瘤防治院鲍继桂，上海市瑞金医院沈小珩，上海市长征医院王杰军，上海市市北医院潘慧君（名次不分先后）。在此一并致谢。
4 参考文献
1 Morley JS,Makin MK.The use of methadone in cancer pain poorly responsive to other opioids.Pain Rev, 1998,5:
51－58.
2 US Department of Health and Human Services. Management of cancer pain: adults. Rockville: AHCPQ Publication
No.94－0593, 1994. 23.
3 徐国柱, 蔡志基.镇痛药临床评价方法研究.中国新药杂志, 1995, 4（4）： 20－22.
4 孙 燕, 顾慰萍, 著.癌症三阶梯止痛指导原则. 北京： 北京医科大学出版社, 1999.130.
5 Lawlor PG, Turner KS, Hanson J, et al. Dose ratio between morphine and methadone in patients with cancer
pain: a retrospective study. Cancer， 1998, 82(6): 1167－1173 .
6 Crews JC, Sweeney NJ, Denson DD.Clinical efficacy of methadone in patients refractory to other μ－opioid receptor ag_
onist analgesics for management of terminal cancer pain . Case presentations and discussion of incomplete cross－tol_
erance among opioid agonist analgesics. Cancer, 1993, 72(7): 2266－2272 .
7 Makin MK, Ellershaw JE . Substitution of another opioid for morphine .Methadone can be used to manage neuropathic
pain related to cancer . BMJ, 1998, 317:81.
CLINICAL EVALUATION OF ANALGESIC EFFECT OF METHADONE
TABLETS ON CHRONIC CANCER PAIN
DUAN Lixia , XU Guozhu
（National Institute on Drug Dependence, Peking University, Beijing, 100083）
ABSTRACT Objective: To evaluate the analgesic efficacy and safety of methadone tablets in the treatment of chronic severe cancer pain. Method: An open,crossover study to compare methadone with sustained－release oral morphine was carried out in 28 patients. Another 85 patients were recruited into an open study. Result: Pain could be controlled completely or obviously by oral methadone tablets 10－15 mg,twice a day. Main adverse drug reactions were dizziness, drowsiness, nausea, constipation and dysuresia. Conclusion:Pain can be well relieved by methadone throughout the study, with similar adverse drug reactions of sustained－release morphine.
KEY WORDS methadone tablet; sustained－release morphine; clinical evaluation of analgesic effect
收稿日期：2000－04－24
修回日期：2000－05－24
中国药物依赖性杂志
2001年 第10卷 第1期
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[论著]
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