摘要　目的:进一步确认氨酚待因Ⅱ号片（安度芬）的镇痛效果、不良反应及其与用药剂量的关系，以便更好地指导临床用药。方法:采用无对照开放试验进行100例扩大临床验证。通过滴定期内每日剂量的调整，寻找癌症患者24h内不疼或基本不疼的给药方案。结果：只要用药剂量调整到位，中度疼痛均能完全缓解，未发现明显不良反应。通过调整后的日剂量与用药前的疼痛强度呈正相关；平均日剂量应为6－8片。结论：再次证实安度芬是一个镇痛效果较强，不良反应较小的镇痛药。可广泛用于中度疼痛和癌症患者的Ⅱ阶梯镇痛。
    关键词　氨酚待因Ⅱ号片（安度芬）;镇痛;滴定期;相关程度

    氨酚待因Ⅱ号片（paracetamol codein No.2 tab1ets，商品名：安度芬）为北京中顺医药集团公司研制的新型复方镇痛药，每片含扑热息痛300mg和磷酸可待因15mg。经卫生部药政局批准已于1992年生产上市。为进一步确认其镇痛效果及不良反应，更好地指导临床合理用药，我们进行了100例扩大临床验证。试验通过剂量滴定期内每次用药剂量和每日给药次数的调整[1]，寻找癌症患者24h内不疼或基本不疼的给药方案，对用药剂量与镇痛效果的相关程度进行了初步的分析。

1　研究方法

1.1　试验设计
　　采用无对照开放试验。
1.2　病人入选标准
　　癌症持续疼痛，疼痛强度为中度的住院或门诊患者。
1.3　试验药
　　安度芬片每片含扑热息痛300mg和磷酸可待因15mg，由北京中顺医药集团提供，批号：980205，有效期：20010205。
1.4　给药方法
　　1周给药：采用滴定法^[2]；试验药安度芬片1－2片；给药时间分为tid、q6h、q4h3种。用药后d1－4为剂量调整期，通过每次用药剂量和每日给药次数的调整，找出癌症患者24h内不疼或基本不疼的给药方法。具体调整办法：每日增加的总剂量为前1d总剂量的30％－50％，d5－7巩固疗效。
1.5　镇痛效果的各项观察指标及判定指标的评定依据参考文献^[3]。
　　内容有：
　　①疼痛强度(PI);
　　②疼痛缓解度（painreliefPAR）;
　　应用上述记录获得的诸项数据，可计算出以下各种判断疗效的参数：
　　①疼痛强度差（pain intensity difference，PID）;
　　②总疼痛强度差（sum of pain intensity difference，SPID）;
　　③疼痛缓解率（pain　relief,PAR）;
　　④中度（2度）以上疼痛缓解率;
　　⑤有效率。
1.6　不良反应观察
　　记录受试者血压、呼吸、心率变化。严密观察临床出现的不良反应，如头晕、恶心、呕吐等，按其有无及严重程度分别用0、1、2、3予以记录，并及时判断不良反应与受试药的相关性，分别用0、1、2、3（即无关、可能有关、很可能有关、肯定有关）记录。
1.7　资料统计处理
　　定量资料用t检验，定性资料用χ2检验。

2　研究结果

2.1　一般情况
　　由表1可见参加本试验各医院的一般情况。参加试验的病例总数为101例，最终完成病例数100例，1例因发生过敏性哮喘退出试验。100例受试者中男性43例，女性57例；年龄最小14a，最大82a，平均57.21a±s11.93a；体重最小35kg,最大76kg,平均52.56kg±s9.31kg。
2.2　疼痛效果分析
2.2.1 疼痛强度差　用药前100例患者的疼痛强度平均为5.67±s1.12，属中度疼痛。用药后每日记录3次。表2为服药后当日20:00记录的观察数据。服药后d1－4为滴定期，通过剂量及给药时间的调整(每日用药剂量3－12片不等)，疼痛强度差呈逐日上升趋势。d6－7的PI为0（见表2）。
2.2.2 疼痛缓解率　由表2可见，服药后d1－2的中度缓解率分别是12％和17％;明显缓解率分别是31％和22％；完全缓解率分别是28％和54％。通过滴定期的调整，d6－7均能达到100％的缓解。
2.2.3 用药剂量与有效率的相关程度分析　表3－1所列数据为服药后d1、d4、d7各剂量组当天记录的PI及其有效率分析,服药后d13个不同剂量组的PI分别是2.12±s1.84、1.42±s1.68、4.40±s2.30，有效率均未达到50％，说明疼痛没有得到有效地控制。为进一步说明剂量与PI的关系，表3－2和表3－3选择了服药后d1和d7不同剂量组的PI进行相关程度的分析。由表3－2则可见，由于d1是按经验剂量分组，尚未达到完全的镇痛效果。表3－3则显示，d7各剂量组的剂量是随着用药前的疼痛强度的增加而增加；同时可见，通过前4d剂量的调整，d7各剂量组的PI为0。而在用药后d1有近半数的受试者由于当时剂量不足而使疼痛未能完全缓解。
2.2.4 不良反应
2.2.4.1 生命指征　由表4可见，经对100例服用安度芬受试者连续7d呼吸、血压、脉搏的观察，用药前后自身对照检查均无异常变化。
2.2.4.2 不良反应　表5所列的各种不良反应为服药后d1和d720:00的观察记录。与d1结果相比，d7的不良反应除便秘一项略有增多(d1有12例占11.9％,d7有13例占12.9％),其余各项均减少或消失。1例因发生过敏性哮喘而停药。安度芬主要不良反应为便秘、恶心等，偶尔发生头晕、嗜睡、呕吐、多汗等。根据医生对于“相关性”的判断，不能完全排除肿瘤病人因化疗引起的不良反应。

3　讨论

3.1　本试验通过101例临床扩大验证，再次证实安度芬是一个镇痛效果较强，不良反应较小的镇痛药。可广泛用于中度疼痛和癌症患者的Ⅱ阶梯镇痛。只要通过药物剂量和给药时间的调整，就能使持续疼痛的癌症患者不疼或基本不疼。试验结果表明，通过调整后的剂量与用药前的疼痛强度呈正相关。
3.2　合理使用镇痛药可减少病人因持续疼痛带来的痛苦，提高了病人的生活质量。尤其是能明显改善病人的睡眠，本文所列的数据均为每日入睡前，即20：00记录的结果是具有特殊意义的。
3.3　本试验在滴定期内的日剂量是通过每次剂量及给药次数的调整确定的。而每次剂量相对固定，最多不超过2片；给药间隔时间根据药物的半衰期最短不低于4h^[4]，给药次数分为tid、q6h、q4h3种。为了更清楚地明确用药剂量和镇痛效果的相关程度，本文选用了日剂量作为单位剂量进行分析，对每日给药次数及每次用药剂量未作过细的研究。
3.4　本次试验入选病例为中度疼痛的癌症患者，通过剂量调整，用药后d7受试者全部达到24h无疼痛。全日用药3－4片者17％；6片者37％；8片者30％；12片者16％。其中每日用6－8片者占总数的67％，说明在一般情况下大多数患者每日6－8片即可。由于扑热息痛长时间连续使用会引起肝脏功能的改变^[4]，故长期用药时，建议不宜采用大剂量，每日最好不超过12片，或与其它品种的镇痛药交替使用。

4 参考文献

1　U.S. Department of Health and Human Services. Management of cancer pain. Clinical Practice Guideline Number 9. USA,1994.51－55.
2　徐国柱,邓艳萍,李同度,等.路泰对晚期癌痛病人镇痛效果临床评价.中国药物依赖性通报,1997,6:95－102.
3　徐国柱,蔡志基.镇痛药临床评价方法研究.中国新药杂志,1995,4（4）：20－22.
4　杨藻震,主编.医用药理学.第3版.北京：人民卫生出版社,1994.347－349.

EXPANDING TRAIL OF ANALGESIC EFFECT OF PARACETAMOL CODEINNo.2 AND ANALYSIS OF RELATIVE DEGREE WITH DOSAGE

Liu Ruike1, Lu Xianxiang1, Wang Xiaoping2, Huo Feng3, Sun Li4, Xu Guozhu1

1(National Institute on Drug Dependence, Beijing Medical University, Beijing,100083)
2(Beijing General Railway Hospital, Beijing,100038)
3(Naval General Hospital, Beijing,100037)
4(Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing,100021)

ABSTRACT Objective: To prove the analgesic effect of paracetamol codein No.2 tablets and the relative degree with dosage so as to establish a rational administration in clinical practice. Method: Use open clinical trail of 100 cancer patients in terminal state with moderate pain. To confirm daily dose according to adjustment by using dose titration studies. Result: The dosage was positively related to pain intensity before administration; its usual daily dose was 6－ 8 tablets. Conclusion: Paracetamol codein No.2 tablet is a strong analgesic with fewer side effects. It can be used widely by cancer patients for controlling moderate pain on the second step analgesic ladder.
KEY WORDS paracetamol codein No.2 tablet; analgesia; dose titration; relative degree

　修回时期：1999－05－24