【摘要】 长托宁作为选择性作用于M1、M3和N1、N2受体的新型抗胆碱药，在麻醉前给药、有机磷中毒抢救、微循环障碍、呼吸和消化系统疾病等临床过程中研究进展很快，本文对其药理作用和临床应用作一综述。

　　【关键词】 盐酸戊乙奎醚；药理作用；临床应用

　　长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液），其化学名称为3-(2-环戊基-2羟基-2苯基-乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，是军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的新型抗胆碱能药物，其主要作用特点是对M受体作用的选择性，广泛用于麻醉前给药、对抗有机磷的毒性作用等，近年来研究进展迅速。

　　1  长托宁的药代动力学和作用机制

　　1.1  药物代谢动力学  研究表明，健康成人在肌肉注射长托宁1mg之后，长托宁在体内吸收速度很快，给药2min可在血中检测出长托宁，10min血药浓度达到较高水平，20~30min达到峰值血药浓度，其消除半衰期约为10.34h，达峰时间快于阿托品，而半衰期是阿托品的2.5倍。动物实验表明广泛分布于全身组织，以颌下腺最多［1］。24h总排率为给药量的94.17%，主要以无药理学活性的代谢产物排出，尿液为其主要排泄途径，其次是胆汁。

　　1.2  作用机制  胆碱能受体（ChR）毒蕈碱型胆碱能受体（MChR）和烟碱型胆碱能受体（NChR）， MChR又分为M1、M2、M3亚型，而NChR分为N1、N2两亚型。胆碱能受体各亚型在体内分布差异较大，M1主要分布在支气管、胃肠平滑肌以及中枢突触后膜，M2主要分布在心脏、中枢和外周的突触前膜以及膀胱、子宫平滑肌等也有分布，M3只分布于内脏平滑肌。而N1主要分布于神经节和中枢，N2型主要分布于运动终板［2］。目前临床上常用的抗胆碱能药物主要是阿托品和东莨菪碱，但是二者对MChR各亚型无明显选择性，因此在产生治疗作用的同时常常为产生一些不良反应。长托宁为新型选择性抗胆碱能药物，选择性作用于M1、M3和N1、N2亚型受体，对于M2亚型无明显作用，能够通过血脑屏障进入脑内，作用于中枢神经系统。治疗剂量的长托宁能够较好地拮抗有机磷毒物中毒引起的中枢中毒症状和外周的毒蕈碱样中毒症状，但是由于对M2受体无明显作用，因而无心率增加的不良反应。

　　2  临床应用长托宁

　　由于选择性的作用于胆碱能受体，主要作用于M1、M3亚型受体，而对M2受体无明显作用，近年广泛用于有机磷毒物中毒、麻醉前给药、休克、高血压、胃肠平滑肌痉挛，显示出广阔的应用前景，对临床治疗的发展具有重要意义。

　　2.1  麻醉前用药  抗胆碱能受体药物用于麻醉前给药，可以减少麻醉时唾液和呼吸道腺体的分泌，减少术后肺炎的发生率，防止因术中迷走神经刺激或者其他内脏反射导致喉痉挛、心率减慢甚至心跳骤停等严重并发症。以前广泛用于临床的阿托品，对于对抗腺体分泌有良好作用，是麻醉前的经典用药，但是由于其对M2受体的作用，会造成部分患者的心率加快，甚至心律失常［3］，增加患者的心脏负担，尤其是对于心血管病患者、甲亢患者和老年患者影响很大，产生严重不利影响。长托宁作为新型选择性抗胆碱能药物，对M1、M3受体有高度选择性，能够充分发挥抑制迷走神经反射和腺体分泌等不良反应，并且其对抗作用强于阿托品，而因对心脏和神经元突触前膜的M2受体无明显作用，对患者心肌耗氧量心脏负荷无明显影响［4，5］，对心率存在双向中枢性反馈调节机制的保护作用［6］。研究显示，长托宁在老年人的应用仍可维持心率变异性（HRV）的稳定性［7］。因此，尤其适合与窦性心动过速、甲亢、心脏疾病和老年患者的麻醉前给药［8］。此外，长托宁作为麻醉前用药，作用于中枢M1受体，可以产生抑制觉醒、抑制学习和记忆、调控其他神经递质的释放等而具有中枢镇静作用。

　　2.2  用于有机磷农药中毒急救  有机磷农药中毒为其抑制了神经系统的胆碱酯酶活性，是乙酰胆碱大量蓄积而产生的一系列中毒症状和体征。长托宁作为新型选择性抗胆碱能药物，临床研究表明其疗效明显优于传统用药阿托品［9~12］。主要体现在起效时间和达峰时间短、消除半衰期延长，对中枢和外周M受体（除M2受体）和N受体作用更强，无阿托品引起的心率增快和心肌耗氧量增加等不良反应。对于改善毒蕈碱样症状和烟碱样症状具有更好的疗效。

　　2.3  改善微循环障碍  休克病人往往存在着微循环障碍、有效循环血量和组织灌注不足。长托宁直接作用于血管平滑肌，可以解除小血管痉挛，降低循环外周阻力和心脏负荷，起到改善微循环和心脏功能，增加有效循环血量和组织灌注作用，从而用于休克和危重患者的治疗，能够取得较好疗效，当然种治疗的前提是血容量的充足和抗生素的有效使用。此外，研究发现［13］，抗胆碱能药物具有细胞保护作用，提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞膜结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成，减少毛细血管壁的通透性，减少炎症因子的渗出，这同时也是休克和复苏治疗的关键，但是这方面的报道目前较少，有待进一步的研究证实。由于其对血管平滑肌的作用，长托宁还可以用于高血压和ARDS的治疗。研究表明，长托宁能降低外周阻力从而起到降低血压的作用，同时，由于其对中枢的M1受体的作用，调节自主神经和应激反应，减少儿茶酚胺的释放而降低血压。肺组织中富含M1、M3受体，M3受体略多于M1受体［14］，长托宁抗胆碱能作用，解除ARDS患者肺血管和支气管平滑肌痉挛，减少腺体分泌和气道阻力，从而用于ARDS等呼吸系统疾病的治疗。但其具体作用机制仍需进一步研究。

　　2.4  其他应用  研究表明，长托宁因其作用于M1受体可以抑制胃酸分泌，解除胃肠平滑肌痉挛可用于胃肠溃疡、胃痉挛、内脏绞痛的治疗。还可以增加膀胱容量，用于老年夜尿增多和儿童遗尿症的治疗。抗胆碱能药物可用于戒毒的治疗，研究表明东莨菪碱戒毒有很好的疗效［13］，长托宁由于其对中枢M受体的作用，是否可以用于戒毒的治疗和其作用机制，目前仍在研究中。

　　3  展望

　　长托宁作为选择性抗胆碱能药物，因其独特作用特点和较少的不良反应而呈现出广阔的治疗前景，广泛用于急救、麻醉前给药、改善微循环障碍以及呼吸系统、消化系统等疾病，取得了较好疗效。但是在治疗的同时，更加深入的研究其作用机制和应用领域才能将此药更好地为临床服务。目前，长托宁对于休克等危重患者的研究尚需进一步的深入，其改善微循环的具体作用机制环节和临床应用特点需要完善。由于其对于休克和危重患者的治疗需要加大剂量，难免会产生一些不良反应，也应当加以重视。而对中枢神经系统的作用研究，还是很多疑问待解，联合应用膜片钳等先进技术不失为选择方案之一，为戒毒用药和其他中枢用药奠定更加坚实的基础。长托宁由于其临床应用时间较短，对于儿童、孕妇、老年患者和窦性心动过缓患者的使用，仍然存在很多谜团，儿童对于此类药物较为敏感，孕妇的使用是否会影响胎儿的健康，老年患者使用有可能产生谵妄等不良反应，等等。其理想的治疗方案尚待确定，需要多中心大样本的临床研究提供更加可靠的依据。

　　【参考文献】

　　1  牛文忠，高占国. 3-(2-羟基-2-环戊基-2-苯基-乙氧基)奎宁环烷及其化学异构体与外周毒蕈碱性受体的结合性.中国药理学与毒理学杂志，1999，13(1):5-8.

　　2  杨藻宸.药理学和药物治疗学北京:人民卫生出版社，2000，355-365.

　　3  Kodaka M， Okamoto Y， Kakoi H. The effects of premedication on induction doses of propofol and hemodynamic responses during induction. Masui，1997，46(10):1347-1353.

　　4  陈伯銮.临床麻醉药理学.北京: 人民卫生出版社，2000，342-346

　　5  杨国栋.微循环障碍与莨菪类药物的临床应用.北京:人民卫生出版社，1989，177-185.

　　6  段世明.麻醉药理学.北京:人民卫生出版社，2001，141.

　　7  陈涌鸣，朱慧琛.盐酸戊乙奎醚和阿托品对老年患者心率变异性及心率影响的比较.中华麻醉学杂志，2005，25(1):59-60.

　　8  Chemik DA， Gilling S， Laine H， et al. Validity and reliability of the observes assessment of alerness/sedation scale: study with intravenous penehyclidine hydrochloride. Anesthesiology， 2003， 10:245-246.

　　9  曾繁忠.有机磷农药中毒的解毒药物应用.中华内科学杂志，1993，32(12):838-839.

　　10  王一镗，毛志诚.袖珍临床急救手册.北京:中国医药科技出版社，2004，227-228.

　　11  胡必强，李道力，刘长荣，等. 盐酸戊乙奎醚抢救有机磷农药中毒32例.卫生毒理学杂志，1999，13(3):206-207.

　　12  叶任高.内科学，第5版.北京:人民卫生出版社，2001，957.

　　13  杨国栋.微循环障碍与莨菪类药物的临床应用.北京:人民卫生出版社，1989，346-352；458.

　　14  韩济生.神经科学纲要.北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1993，342-343.