由于肌肉压迫所致的横纹肌溶解症(rhabdomyolysis，RM)最先由Fleche于1881年首先报道，之后很长一段时间未受到重视,1941年Bywater和Beall将由外伤挤压造成的急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)命名为挤压综合症后，医学界将非外伤因素引发的肌红蛋白尿导致ARF称为非创伤性横纹肌溶解症急性肾功能衰竭(NRM-A RF)，使之有别于挤压综合症。近年来，国内病例报道逐渐增多，对RM的认识有了明显提高。Richard报道在ARF中，RM比率为10％～15％，而患者中约有20％～33％发生ARF。目前RM并发ARF的研究受到广泛关注，本文对RM特别是非创伤性横纹肌溶解症并发急性肾功能衰竭的概念、病因、发病机制、临床特点、治疗原则及防治作一综述，更好地指导临床工作。

　　1 概念

    Gabow描述RM的概念是可逆或不可逆的骨骼肌损伤使细胞膜完整性改变，细胞内物质到了细胞外液。目前认为RM是一组由于各种原因所致的横纹肌细胞受损细胞膜完整性改变，细胞内容物漏出，包括如酶类、钾、磷、肌酐和肌球蛋白等释放入血液中的临床综合征。临床表现为肌痛、肿胀、无力、棕色尿。主要特征是血清肌酸激酶(CPK)及肌球蛋白升高，常常伴有威胁生命的代谢紊乱和ARF。根据肌肉损伤的原因，临床上分为创伤性RM和非创伤性删RM。

　　2 病因

    RM是由多种疾病谱导致，其中，酒精和药物滥用占80％，感染占2％～7.1％，他汀类降脂药仅占0.08％。RM病因的多样化是惊人的。Jason等人在有关RM的总数中获得性病因已达190余种，遗传性病因40余种。Gabow等［1］将RM的病因归纳为10个方面，即过度肌肉活动，直接肌肉损伤，缺血，免疫性疾病，代谢紊乱，药物，中毒，感染，遗传疾病，高热。也有报道RM可继发于其他肌病。RM的高危因素包括遗传性的糖原和脂代谢失调。文献报道较多的原因分述如下。

　　2.1 肌肉直接缺血或损伤 任何原因造成的肌肉缺血、损伤，如血管闭合所致肌肉缺血、外界压力所致挤压综合征、电击伤、淹溺、冻伤均可引起RM。

　　2.2 运动所致的运动性RM 剧烈运动如军事训练(5公里武装越野跑)、举重、马拉松长跑可发生NRM。尤其在闷热潮湿的环境下或平素不运动的人，运动后容易导致RM。最近Sharma［2］报道l例29岁平素不经常运动的女性进行正常健身活动也引起RM。运动后由于能量代谢的底物利用障碍或缺乏造成劳累型RM。

　　2.3 中毒 海洛因(二醋吗啡)中毒、一氧化碳中毒、有机磷中毒、甲丙氨酯中毒均可引起NRM，这些病例多有昏迷史，由于长时间自身压迫，肌肉松弛导致缺血性坏死。急性有机磷中毒后并发RM主要发生在中毒的患者，发生率为25％。2000年日本水野智宽报道l例West综合征应用大剂量维生素B6引起NRM，认为维生素B6引起的急性中毒不仅影响神经细胞，肌细胞也发生变性坏死［3］。此外，蚊叮蛇咬、误服有毒蘑菇后亦可导致RM。

　　2.4 饮酒后NRM 文献报道，RM中约20％与乙醇有关，国内报道的病例均为醉酒后昏睡10以上［4］。目前认为乙醇本身对肌肉有直接损害作用，加上饥饿、低血钾等更易造成能量合成障碍；同时由于醉酒后长时间昏睡造成肌肉的直接压迫，导致肌肉缺血、水肿、筋模腔压力升高、肌肉坏死溶解。

　　2.5 感染 NRM的发生与许多感染有关:①细菌感染性疾病:文献报道细菌性肺炎并NRN得有30例,其中军团杆菌感染占半数,肺炎链球菌引起者占1/4；94%为男性,可能与男性肌肉发达有关;具有军团菌肺炎、急性RM和ARF三联症的患者，其病死率由15%上升至40%，而且其血中CPK值升高；肺炎球菌性肺炎时，CPK值升高是菌血症和即将发生肾功能衰竭的早期标志［5］。②病毒感染：流感病毒A和B感染是引起NRM得最常见病毒，占33%～42%；往往发生于儿童和老人［6］。患者除流感症状外，常常伴有严重的肌痛和咖啡色样尿。单纯疱疹病毒、EB病毒、柯萨奇病毒、艾滋病病毒引起NRM也有报道。Joshi MK［7］对7例HIV相关性RM患者进行了5年的随访研究，发现HIV感染者发生RM并ARF与感染和滥用药物有一定关系，而且极容易并发慢性肾功能不全。③其他如曲霉菌属、气珠菌属、沙门菌属、螺旋体、疟疾衣原体等也可引起NRM。钩端螺旋体感染后发生的RM往往病情较重，易发生多脏器衰竭。

　　2.6 药物引起的NRM 文献报道，能引起严重肌肉损害的药物有150余种，NRM中80％以上的病例系药物引起，多见于药物滥用者；特别是长期饮酒者应慎用能引起RM的药物，如β2受体激动剂、苯丙胺、止痛药、神经镇静剂及某些引起低血钾症的药物。

　　2.6.1 他汀类降脂药物(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)引起RM的发病率为0.1％～0.2％，但近年有报道高达0.5％～1％［8］。目前国内外文献报道的38例均是治疗剂量时发生，出现时间是用药后36小时至24个月不等，大部分发生于3个月之后，如同时服用环孢素、烟酸衍生物、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影响细胞色素P450酶系的药物时更易发生。患有其他肌病、肌炎时服用此类药物可加重肌病的症状。

　　他汀类药物(HMG_CoA还原酶抑制剂)引起NRM的机制主要有：①辅酶Q10(CoQ10)缺乏引起的线粒体功能紊乱。CoQ10是线粒体呼吸链中的重要组成部分，羟甲基戊酸盐是合成胆固醇及CoQ的必需物，他汀类药物由于抑制了羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶使羟甲基戊酸盐缺乏，因此，细胞合成COQ发生障碍，能量生成受到抑制，导致细胞能量耗竭而最终死亡［11］。②法呢醇(famesol)及香叶醇(gerany lgeraniol)合成减少。法呢醇及香叶醇是胆固醇合成物的中间产物，它们与某些蛋白质，如核纤层蛋白、G蛋白和ras超家族的小三磷酸鸟苷(GTP)等的C末端附近的半胱氨酸残基共价结合，使之异戊二烯化，这个过程是这些蛋白质翻译成熟所必需的。这些蛋白质在接到细胞信号转到及促进细胞增殖中发挥作用。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂的肌毒性于此两种物质合成减少影响某些重要蛋白质的合成，进而引起RM［10］。③细胞内钙离子(Ca2+)浓度的变化。他汀类药物在早期引起细胞内钙储池释放Ca2+至胞浆中，在晚期增加细胞外Ca2+内流，两者共同引起细胞内Ca2+浓度增加，使细胞内钙超载，导致细胞死亡［11］。④他汀类药物影响细胞膜通透性及稳定性。胆固醇是细胞膜必不可少的组成部分，除可调节膜的流动性外，还能提高纸质双层的力学稳定性。他汀类药物使胆固醇合成减少，则胆固醇池供给细胞膜的胆固醇减少，使膜的通透性及不稳定性增加［8］。⑤他汀类药物影响P450酶系对药物的代谢。如果与环孢素A合用，HMG-CoA还原酶抑制剂通过与肝细胞内线粒体细胞色素P450酶系中的同工酶(CYP3A4)相互作用，影响酶的活性，使肝细胞对环孢素A清除率下降，增加环孢素A的毒性［8］。

　　2.6.2 苯丙胺(安非他明) 18例滥用此药致RM的患者常有严重的并发症，如昏迷、休克、痉挛、中枢性高热和多脏器衰竭等，死亡率高达27.9％［12］。该药使神经末梢释放去甲肾上腺素介导血管痉挛，导致NRM。苯环利定是一种止痛剂，据报道，1000例苯环利定中毒患者发生NRM25例，伴ARF者达40％，这与肌肉过度活动、中毒昏迷和直接横纹肌损害有关。

　　2.6.3 其他药物 β2受体激动剂特布他林可引起NRM和ARF，这与其高动力作用如震颤和激动等致横纹肌损害有关。引起低血钾的药物如两性霉素B、强利尿剂等可致NRM，特别是有其他易感因素同时存在时更易发生。神经镇静剂如氟哌利多醇、氯丙嗪、氟哌塞定和利培酮可引起NRM，与中枢神经系统多巴胺功能迅速降低有关。

　　2.7 代谢性疾病 糖尿病酮症酸中毒,糖尿病高渗性昏迷,电解质紊乱(低钾、低磷),严重水肿,甲状腺功能减退等代谢性疾病均可导致RM,虽罕见,但较致命。

　　2.8 遗传性疾病 由于遗传紊乱引起的糖原和脂类代谢紊乱所致的RM主要表现在:①儿童发病率高;②有家族史;③易复发;④与运动无关的肌肉坏死,可以不伴发肌红蛋白尿。

　　2.9 其他 各种原因造成的肌肉损伤和缺血如烧伤、冻伤、手术后肌肉长时间受压也可引起NRM；NRM可继发于皮肌炎、SLE等疾病：某些遗传缺陷如肌酸磷酸化酶，磷酸果糖激酶、α-葡萄糖苷酶等缺乏造成的糖代谢失调也可引起NRM。

　　3 发病机制

    各种原因引起NRM的机制不同，缺血性肌肉损伤主要是由于各种原因引起肌肉缺血、缺血再灌注损伤等一系列病理过程，导致NRM和ARF。

　　3.1 肌损伤的发病机制

    肌损伤的机制目前尚未完全明了，分析可能与下列因素有关：①肌肉缺血：Harris等［13］通过动物实验证实，骨骼肌缺血1.5小时可完全恢复，缺血2小时出现肌细胞超微结构损伤，但代谢功能上可完全恢复，缺血7小时将造成不可逆的肌肉损伤。Robets等分别对部分和完全缺血肌肉的膜电位、ATP、肌酸磷酸进行了3小时观察，发现完全缺血较部分缺血有更好的细胞恢复，说明部分缺血比完全缺血更有害，这可能是由于部分缺血的代谢产物持续地释放到循环血中，从而对全身脏器有更大的影响。②缺血再灌注损伤［14］：当缺血肌肉再灌注时，正常组织区域和损伤区域的血液供应呈现不规则分布，再灌注后一方面组织内ATP耗竭，肌酸磷酸水平下降，糖原贮存减少，导致肌肉进一步损伤；另一方面，由白细胞、白三烯和其他炎症介质介导的毛细血管通透性增高，导致液体积聚于组织间隙和细胞内，引起局部水肿。③自由基损伤：肌肉缺血氧自由基及脂质过氧化物产生增多引起细胞膜损伤，影响细胞膜的流动性和渗透性，导致细胞水肿［14］。④炎症介质介导的肌肉损伤：缺血后肌肉组织中血小板活化因子、白三烯、补体因子增高，激活中性粒细胞，进而导致肌肉损伤。⑤细胞内钙超载［15］：肌肉缺血损伤导致的各种病理性变化，使Ca2+内流增多，细胞内钙超载继发细胞功能失调，磷酸化酶、蛋白酶、核酸酶被激活，细胞膜被降解，细胞呼吸抑制，ATP生成减少。酶的激活需要更多的能量，加剧缺血细胞能量危机，最终导致细胞死亡。

　　3.2 ARF的发病机制

    NRM时ARF的发病机制主要有：①肌损伤后大量液体积聚于损伤的肌肉组织中，使有效循环血量减少，导致肾缺血；②肌损伤后细胞坏死，释放其内容物如钾、磷酸、乳酸、肌球蛋白及肌酸激酶，经静脉回吸收进入血液循环造成高钾血症、酸中毒；肌球蛋白可阻塞肾小管，肌球蛋白中的高铁血红素可直接损伤肾小管；来自血红蛋白的自由铁和氧化应激对肾小管的细胞毒性是重要的发病机制；③肌损伤后血管活性物质的变化引起肾缺血，导致ARF。

　　4 病理改变

　　4.1肌活检 50％的RM无肌肉损伤症状，故肌活检并非诊断非创伤性RM的必要手段。病理可见，横纹肌组织部分肌纤维消失，间质炎细胞浸润。

　　4.2 肾活检  当合并有ARF时：①远端肾单位有肌红蛋白管型形成；②近端肾小管坏死(ATN)，上皮细胞从GBM脱离；③单克隆抗肌红蛋白抗体En Vison法阳性。

　　5 临床特征及诊断 

    一般认为NRM-ARF的诊断标准如下：①有肌无力、肌肉疼痛表现和肌肉损伤的病因。②血肌酸磷酸酶>正常值5倍以上或>16.67umo1.S-1.L-1。③急性小管—间质病变为主的急性肾功能衰竭表现。④实验室检查高P3+++、高K+、高尿酸、低Ca2+和代谢性酸中毒。⑤高分解代谢状态。

　　NRM-ARF除有典型的ARF临床表现外，还有如下特点：①局部肌肉疼痛、肿胀、变硬、起水泡甚至“渗水”，有的可破溃感染。②74％～100％的患者血中肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平明显增高，甚至可高于正常10倍以上［8］，CPK的增高与血肌酐和尿酸呈正相关，与血钙离子呈负相关。③肌球蛋白血症及肌球蛋白尿：NRM时血肌球蛋白阳性铝为50％，当肌肉损伤100g，肌球蛋白水平超过0.5～1.5mg／dl时开始从肾脏滤出，出现肌球蛋白尿［16］；当肌球蛋白导致尿色改变(棕色或黑色尿时)，提示RM易发生及即将发生肾脏损害，肌球蛋白尿时显微镜检无红细胞，但尿潜血试验阳性。④血生化的变化：在RM早期可有血钾、磷进行性增高，血清钙降低，主要是由于RM时部分细胞破裂，细胞内钙、磷入血，在组织中又促进磷酸钙盐沉着，使血清钙反而降低，进入多尿期后血磷降低，沉积的磷酸钙被吸收，血钙又开始上升，成为反跳性高钙。另外其它血清酶，如α-羟丁酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶均有不同程度增高［16］.⑤肾功能的变化：肌肉损害释放的大量肌酸在血液中转变为肌酐，故NRM时肌酐的增高多大于尿素的增高，还可表现为高尿酸血症。⑥血液浓缩成高凝状态，有些患者出现DIC。

　　6 治疗及防治

    治疗及防治方面有以下几点：①纠正低血容量和肾脏缺血，早期输注大量晶体液有助于维持血容量和释放运送到肾脏的肌球蛋白。Homsi［17］报告认为单纯应用足量的生理盐水就足以预防RM致ARF.早期应用肾剂量多巴胺(2～10μg·kg-1·min-1)可增加肾血流量。同时避免应用肾毒性药物。②控制感染、纠正脱水、纠正酸中毒、维持水电解质平衡、碱化尿液等。尤其用碳酸氢钠碱化尿液更为重要，这样既可增加尿中肌红蛋白的溶解度以减少管型形成和肾损害，也可起到溶质性利尿。③应用利尿剂，尤其是襻利尿剂可以促进肌红蛋白排泄。④早期血液净化治疗，要充分透析，原则上每日透析1次，随病情改善适当延长透析时间。必要时采用连续血液滤过治疗。可以有效清除肌红蛋白，并缩短肾功能恢复时间，减少并发症发生。⑤NRM并发ARF目前尚无特效的临床防治措施，应针对出现NRM的原因给予对因治疗，积极预防感染、休克、ARDS、消化道出血和ARF发生。一旦发生并发症应积极给与对症支持治疗。

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