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乙型肝炎的抗病毒治疗进展
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2007-07-08 17:30:10 来自：作者：阅读量：1

　　乙型肝炎病毒（HBV）感染是当今国际公认的防治难题，据WHO估测，全球至少有3.5亿人携带HBV，有3亿肝硬化与HBV感染有关，HBV自婴儿期感染后90%以上经40年左右衍化为肝硬化，50年发展为肝癌，25%～40%的感染者因之而致命，为此疲WHO列为第9死因。鉴于病毒持续感染与机体的免疫功能失调是乙型肝炎发病的主要环节，因而抗病毒治疗被推崇为肝炎治疗的最根本方法。干扰素（IFN）做为这一疗法的主力军，因复发率高，价格昂贵，副作用大等诸弊端而难以推广，故而国内外医药学家倾注极大的精力和财力，主要通过干扰病毒复制和调节免疫、促进宿主细胞毒性作用两个环节积极保护探索与开发新的抗病病毒措施^[1]，极大地丰富了乙肝的治疗学内容，现就近年的研究进展综述如下：

　　1腐败菌素 b^[^2]：腐败菌素 b（ destruxin b）为1997年台湾 huachien-chen自金龟子绿僵菌培养液中分离出的一种环缩酚肽。实验研究发现本品可抑制 hBsAg基因在人体肝细胞瘤 hepsB细胸的表达，半数有效液度为0.5umol/L。 northern印迹分析表明，腐败菌素 b主要作用于 mRNA水平，不仅抑制在 hepsB细胞中内源性 hbsAg表达，而且抑制另一种不带内源性 hBV基因组的人肝细胞瘤 huH-7细胞瘤 huH-7细胞系中有稳定转染的 hBV dNA所产生的 hbsAg，有望成为一种全新抗病毒药物。

　　2 乌笨美司(Ubenimex)^[3]：系1966年Umezawa自橄榄网状链霉菌的培养液中发现的一种小分子多肽，又称Bestatin，最初观察到的生物学活性是对细胞膜上的亮氨酸氨基肽酶和氨基肽酶B有抑制作用，后来的研究表明，Bestatin有明显的抗肿瘤活性，在体内主要通过促进肿瘤免疫反应来实现，对免疫低下的老龄动物，应用后可使其免疫功能得到较快恢复，1995年周善学发现本剂对HBV亦有抑制作用，能使鸭血清中HBV dNA浓度极显著降低，鸭肝脏病理学及应用前后的血清转氨酶检查对比显示，Bestatin对肝组织学无影响，而治疗期间同一时间内能使ALT、AST明是下降，Southern blot检查提示Bestatin 能抑制鸭HBV DNA的肝内复制，治疗后1个月肝组织内HBV dNA的松弛环状DNA，超螺旋DNA，单链DNA均有下降。Fukuda观察到，Bestatin还可显著降低四氯化碳中毒小鼠的血清ALT活性，太田和雄用于23例HBsAg及HBV dNA均阳性的慢性乙肝患者，单独应用Bestatin 30mg/d，连报12周，HbeAg阴转69%，HBV DNA阴转25%，与IFN相当而优于阿昔洛韦等抗病毒药物，不良反应的发生率约为5.6%～9.6%，多为一过性皮肤瘙痒、皮诊，1.5%ALT升高0.51出现低热。

　　3 硫普罗宁（Tiopnonin）^[4]:硫普罗宁为一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，可使肝细胸线粒体内的ATPase活性降低，ATP含量增高，电子传递功能恢复正常，对各类肝损伤的负效应的抵抗能力增强，动物实验表明，本剂可促进肝细胞再生，使乳酸脱氢酶活性、果酸酶活性、DNA含量升高，对内源性和外源性毒性物质如乙硫氨酸、乙醇、乙醛、四氯化碳、扑热息痛等所致的肝脏损害有明显保护和对抗作用。据新近一组多中心Ⅲ期临床报告，387例急慢性HBV感染者，300～600mg/d，分次口服，12周一疗程，急、慢性肝炎功能改善率分别为81.2%和84.3%，HBsAg阴转率分别为32.4%和28.6%，HBV DNA阴转率为19.4%和21.2%，用药安全性高，偶见皮疹、低热等不良反庆。

　　4 Ampligen ^[5]：为一较新的多聚核苷酸类干扰素诱因剂，做为一种错配双链的RNA聚合体（m-dsRNA）,进入体内降解后成为有生物活性的双链RNA片段，更容易进入细胞，Ampligen较聚肌胞毒性小，酶稳定性高，能很快诱导内源性IFN产生，抑制HBV dNA的表达，据Ijichi新近对鸭乙肝模型治疗实验，按5mg/kg静脉注射，给药后血清IFN于3小时内迅速升高达峰值，2′5′寡腺苷合成酶（2’5’AS）活性逐渐上升，至少保持48小时，HBV dNA水平随之降低，连续给药1周，便可见到HBV水平大幅度下降，至少维持2周，并同步出现肝内抑制HBV复制作用，但停药后血清HBV dNA易于回升，因目前尚无应用于临床的验证报告，人HBV对其反应性有待揭示。

　　5 日达仙（胸腺素 al,Thymosin）^[6,7] ：为人工合成的28肽化合物，属胸腺肽第5组分之一，能促进T细胞成熟，使细胸在被各种抗原或有丝分裂原激活后产生各种淋巴因子，如；а，г干扰素和白介素2（IL-2）IL-3等，促进抗体形成并抑制肝细胸凋亡。大剂量时还能对抗严重肝脏疾病产生血液免疫抑制因子，活化DNA酶，裂解HBV dNA，效果与IFN相近，但停药后后续作用强，作用持久，停药后24周仍可见到HBV标记转换，作用持久，停药后24周仍可见到HBV标记转换，用药过程中安全性高，无任何不良反应，因之被国内外学者期待为继IFN后的第2个最有效的抗病毒药物。用法：日达仙1.6mg皮下注射，连续4天后改变为每周2次，疗程26周，据国内外多中心观察结果，治疗12～24周ALT复发率：60%～80%，HBV dNA阴转率65.6%，HBeAg阴转率46.3%，对丙型肝炎病毒（HCV）亦有良好应答，HCV rNA阴转率43%～70% ，因而对合并或重叠感染HCV者十分适宜，本剂可与其它抗病毒药物联合应用，如联合IFN后HBeAg阴转率可提高到70.3%，HBV DNA阴转率达64.8%。国产制剂常规用法为每日160mg加入10%葡萄糖液250ml中，静脉滴注，2周后改为每周2次，共26周，HBV dNA阴转率为58%，ALT恢复速度优于常用的保肝药物，停药后38周仍可见到HBV感染标记的阴转。

　　6 HBsAg 免疫转移因子（HBVTF）：HBVTF是用乙肝疫苗免疫小猪，尔后将其脾脏浸出液纯化提取的一种寡核糖肽.实验证明能激发人体对HBsAg的细胞免疫应答，有助于抑制HBV复制，用法为2mg/d，肌肉注射，12周为一疗程，一组18例乙肝患者，疗程强束时临床症状全部改善，17例ALT恢复正常，44.4% hBeAg阴转，HBV DNA阴转率为24.4% ，经做HbsAg刺激的淋巴细胞增殖试验，刺激指数由1.04升高到1.35。

　　7 肝灵素(Immulin^AM)^[8]：为澳大利亚研究开发的一种口含IFN，它依据IFN大剂量抑制免疫，小剂是兴奋免疫的双相调节作用，以200Iu之小剂量制成含片，通过直接兴奋口腔中的IFN受体，激活与提高IFN的作用，且不会被消化道的各种酶所破坏，每日舌下含化200～400Iu，疗程一年，与注射IFN相比价格低廉，使用方便且副作用极为轻微，HBeAg阴转率30%，HBV dNA阴转率16.7%，近年经鼻粘膜吸收的IFN剂型亦在加紧探索。

　　8 粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）^[9]：源于激活的T细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞与内皮细胞等，能促进造血细胞的增殖成熟，也增强抗体依赖细胞毒活性、细胞表面受体抗原表达，并刺激细胞因子的分泌，尤其是αIFN，IL-1B等抗病毒因子的释放。乙肝患者单用0.5～1mg/kg·d,6周或联合α-2b iFN 5Mu,半数有完全的治疗反应，表现为用后单个核细胞2ˊ5ˊAS活性增强，TNF，IL-1B，IL-6、可溶性IL-2R，可溶性CD₄⁺等因子产生增加,与血清HBV dNA水平呈负相关,Martin单用或联合IFN治疗8例慢性乙肝,4例HBV DNA和HBeAg阴转，有组织学好转，其中2例抗HBe阳转，在1.5mg/kg剂量下可良好耐受，除剂量依赖性的白细胞升高，停药后即可恢复外，少见其它不良反应。

　　9 乙肝疫苗：Dienstag研究发现，慢性HBV感染者对HBsAg有特异的免疫耐受，清除这种耐受是理想的终止HBV感染方法。乙肝疫苗在制造过程中经过一系列加工处理并添加了佐剂，具有天然HBsAg无法比拟的免疫兴奋作用，诱导特异的细胞免疫及体液免疫，较好地清除HBV携带者的免疫耐受。Pol近年在法国进行的一项预期非随机研究揭示，接受了三个标准剂量乙肝疫苗治疗的14例慢性肝炎，3例HBV dNA完全消失^[10]，随后Pol改用有前S2蛋白的基因工程疫苗治疗32例，用法为20ug每日肌注一次共3次，完成治疗后3个月，31%血HBV dNA消失，13%减少50%以上，有效率44%，与IFN接近^[11]，另有对应用IFN治疗8周后HBsAg仍阳性或治疗12周HBsAg阴转但抗HBs持续不阳转的急性乙肝，加用乙肝疫苗30ug每周一次，连用3周，完全应答率为95%，显示疫苗可解除IFN对抗HBs阳转的抑制，诱生特异性抗体和细胞毒性T淋巴细胞反应，以合成的对HLA特异的表位多肽制成乙肝治疗用疫苗(Theradigm-HBV^TM)2个剂量即能引起T细胞对HBsAg的特异免疫反应，可望不久投入临床验证。闻玉梅等近年还发现，在抗原过量情况下，带有佐剂的人多克隆HBV免疫球蛋白和血源性乙肝疫苗复合物（HBIgHBVac）免疫原性优于单纯的乙肝疫苗。应用含HBsAg38ug的等价 HBVac 60ug肌肉注射，每3月1次，共3次，14例HBeAg阳性的慢性肝炎在疗程结束后26周随访中，9例HBV dNA转阴，6例HBeAg转阴，其中2例抗- HBe阳转，前景十分诱人^[12]。 tabor近年报告，HBcAg疫苗对慢性乙肝有良好的防护性。动物实验还揭示，增强蛋白质-肽类疫苗和DNA疫苗能模拟自然感染HBV的蛋白表达，从而更全面有效地诱导机体的免疫应答，在HBV转基因小鼠中，可克服免疫耐受，激发特异的免疫应答，清除HBV感染，可能是治疗性疫苗的又一热点^[13]。新开发的中药佐剂及细胞因子佐剂疫苗展示的应用前景亦十分诱人。

　　10 IL-2^[14]：为人体最重要的、作用最强的T细胞生长因子，可提高Th细胞数量和活性以增强机体的免疫功能，同时诱导增强NK细胞、Lak细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)效应,促进细胞增殖分化和多种细胞因子的表达，Tilg对10例慢性乙肝用100万单位（100MU）每周2次肌注，共12周，4/7的用药者HBV dNA降低50%以上，但对HBeAg消除欠满意。目前正观察其远期疗效和与其它抗病毒药物联用的价值。

　　11 高聚金葡素(Highly agglutionative slaphylococcin, HAS)：作为一种新型的生物反应调节剂,HAS于1994年从高效低毒的金黄色葡萄球菌变异株的代谢产物中分离而得。实验发现HAS对T细胞具有超强的刺激功能，由此诱导机体产生大量的IFN、IL-2等细胞因子和CD⁺₄等免疫活性细胞，达到杀灭被HBV感染的靶细胞作用，用药方法为1000u，每日1次肌肉注射，8周为一疗程，第一疗程即可使80%以上的ALT恢复正常，HBeAg，HBV dNA阴转率30%，用药过程中除偶有低热外，无其它不良反应。

　　12 复方虫草珍珠胶囊^[15]：1988年Thyagarajan首次报告印度草药苦味叶下珠具有良好的抗HBV作用，经我国中医及植物学家研究，认为叶下珠属大戟科油柑属，云南、海南等地的珠子草(pniruri)为苦味叶下珠的同系物，其水和醇提取液对HBV均有灭活作用，500mg/L浓度下对HbsAg抑制率100%，且无细胞毒性。通过从转录前的DNA水平，mRNA翻译水平，病毒蛋白分泌等不同环节发挥抗HBV作用，以珠子草为主药佐虫草菌丝等制成的复方虫草珍珠胶囊经多中心临床验证，除有肯定的较快改善乙肝症状，恢复肝功能效果外，HbeAg阴转49.1%，HBsAg阴转率 16.3% ，优于甘草甜素，用法为0.8～1.2g，每日3次口服，12周为一个疗程，联合胸腺肽，阿昔洛韦等可产生协同作用。

　　13 思美泰（Transmetil）^[16]:又名腺苷蛋氨酸，是存在于人体所有细胞和体液中的一种生理活性物质，通过转甲基和转巯基两个重要的生化代谢途径参与肝脏的解毒和物质代谢功能，Manzillo等以多中心安慰剂双盲法对照研究了343例病毒性肝炎的应用效果，静脉给予800mg/d或安慰剂，疗程2周，病情好转后改为100mg/d口服，临床症状缓解率为84.5%,SB、ALT等主要肝功能指标改善率89.4%，HBsAg阴转率28.6%，对急性黄疸型肝炎和合并肝内胆汁郁积患者的皮肤瘙痒症状尤为有效。

　　14 干扰素增效剂^[17,18]：鉴于IFN对肝炎病毒抑制率偏低（50%左右）而停药后反跳与复发率高（25%）之不足，人们积极寻求能使IFN增效与增敏的药物，第三代氟喹酮类抗菌药物氟嗪酸（oflexicin）首先被遴选出来。据Tsutsumi对10例慢性丙肝以IFN6Mu/d，3周后改为每周2次，共21周，自用药后第8周起口服氟嗪酸0.6/d，12周，对照组12例单用IFN，治疗期末前者9例ALT正常，HCV rNA阴转，后者仅4例ALT恢复，2例HCV RNA阴转，进而试用于HBV携带者，亦优于单用IFN组，认为氟嗪酸通过作用于病毒的DNA旋转酶A₂而发挥与IFN不同的抗病毒作用。Androne报告，49例用αIFN6Mu，每周3次，20周无效的慢性乙肝，随机分组，加用非甾体抗炎药物酮替酚（ketoprofen）300mg/d，16周，结果用后4周24%ALT正常，300mg/d，16周后37%正常，不用者分别为0和6%，安全性与耐受性均好。

　　15 核苷类药物^[19，20]：近年在AIDS的治疗研究中，陆续发现了一些新的核苷类药物，其中对HBV有抑制作用的主要品种有：拉米呋啶（Lamivudine,3TC）,更昔洛韦（Ganciclovir,GCV），潘昔洛韦（Penciclovir,PCV），泛昔洛韦（Famiclovir,FCV）,爱德和韦（Adefovir），罗布卡韦（Lobucavir），双脱氧鸟嘌呤核苷（GDDK）,碳环脱氧鸟嘌呤核苷（CDG），Fialuridine等。作用机理可能在HBV复制的逆转录过程及逆转录酶活性等环节，经临床验证，3TC，PCV作用最强，GCV次之，ACV较弱，PCV需静脉给药，FCV为PCV的衍生物，可口服，进入体内转变为PCV而发挥作用。FCV用量为500mg，每日3次；3TC100-150mg每日3次；GCV按5-10mg/kd,d静脉给药。疗程都应在12周以上。在国外多个Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，3TC可迅速HBV复制，减少新表达的靶抗原量，使炎症反应逐渐缓解。对HBV dNA、HBV抗原和已形成共价闭环、超螺旋结构的病毒DNA无作用，因HBV自肝细胞内的彻底清除，需依赖机体自身的特异性免疫清除及病毒抗原的自然半减期。Guan用3TC52周治疗285例慢性乙型肝炎，72%ALT恢复，用药2周后平均HBV dNA水平降低90%以上，但疗程结束仅16% HbeAg及HBV DNA阴转，Lai观察3TC18月疗法，87% hBV DNA持续阴转，HbeAg 39%阴转，对预防肝移植后HBV再感染，3TC有较好疗效，患者耐受性好，对移植后HBV的再感染3TC能迅速控制肝脏炎症反应，联合INF或HBIg有协同作用。爱德和韦及罗布卡韦正在国外进行多中心Ⅱ期临床试验，前者用量为400-800mg/d，每日一次口服，后者30-60mg/d，每日一次口服，均12周为一疗程。于治疗4周后大部分患者可见HBV dNA的显著下降，对3TC耐药的病毒株仍然有效。为今后的联合治疗提供了较好的基础^[21]。本类药物停药后易于复发，对HBV携带者的治疗或预防复发及肝细胞癌变缺乏确切价值，治疗过程中可产生HBV dNA突变，形成耐药毒株，但各品种间无交叉耐药性，对某一药物耐药者可更换品种。

　　16 导向治疗^[22]：基于常用的抗病毒药物如IFN，阿糖腺苷等在体内分布无器官特异性，病变部位药物浓度有限，易降解失活而疗程不理想等不足，近年采用医学生物技术使药物与靶向性载体结合，将治疗药物特异性运送至靶器官与细胞，较好地达到了低量高效低毒副反应的目的。最早为系统水平的治疗，因定为较差，现已少用。细胞水平的治疗为利用含半乳糖残基的抗病毒药物交联体与细胞膜去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）的特异性结合，将药物靶向性运送到肝细胞，常用的阿糖腺苷，IFN等导向制剂注射后在肝内的浓度较脾、肾等器官高6-92倍。目前已进展到将抗HBs的F（ab）’片段连接于交联物的感染细胞水平导向治疗，HbeAg和HBV dNA阴转率分别达65.2%和58.9%，明显优于不加导向剂而单纯应用者。

　　17 HB-iRNA：HB-iRNA肌内注射实际效果远逊于理论疗效，现已少用。有研究变更剂量和给药途径为1mg/kg腹腔内注射，每日1次，连用3天，休息3-5天后倍量再用1次为一疗程，休息7-10进行下一疗程，共用2-4疗程，HbeAg和HBV dNA阴转率为51.6%，以母亲HBV标记（-），ALT升高，病程较短者效果较好，对C区变异的HBV亦有效。认为药物直接进入腹腔后除可迅速进入淋巴细胞或单核巨噬细胞外，还通过腹腔内的淋巴组织随血液循环直接进入肝细胞内发挥作用。

　　18 左旋米唑涂布剂：近年将左旋咪唑制成涂布剂，通过皮肤给药透皮吸收，方法为每次5ml(含500mg)涂于腿部皮肤，保留24小时不清洗，每5天1次，26周时，HbeAg，HBV dNA阴转率分别为44.7%和50%,安全性高，完全避免了口服给药产生的恶心、呕吐、嗅觉异常、粒细胞减少等不良反应的出现。

　　19 乙肝特异性CTL：是依据过继免疫原理设计的乙肝抗病毒疗法，特异性CTL兼有对HBV感染的靶细胞特异识别和特异性细胞毒双重作用。经培养、诱导、扩增的CTL回输后可在体内继续增殖，保持生物学活性。制备方法为抽取病人血液80ml，经肝素抗凝后加入淋巴细胞分层液分离淋巴细胞，置50ml含入AB血的1640培养液中，加入乙肝特异性T试剂，在37℃，含5%CO₂培养箱中培养5天取出，加入80ml生理盐水中静脉滴注，每周1次，6次为一疗程，HbeAg阴转率为53.5%，HBV dNA阴转50%,远期疗效有待进一步观察。

　　20基因疗法^[1,23]：目前的研究结果预示，基因疗法可能是未来控制病毒性疾病最有前景的方法。现已探索用于HBV的方法有（1）抗基因策略：将一种寡核苷酸导入受感染细胞，使之与双链DNA或RNA结合，产生一种三链螺旋使HBV复制及逆转录停止。（2）核酶：利用天然存在的RNA酶特异性切割HBV或HBV dNA。（3）反义寡核苷酸：特异性地结合RNA，导致HBV翻译停止或引起RNA酶 H介导的RNA降解。（4）干扰蛋白：在细胞内合成干扰蛋白或抗体，特异性地干扰病毒蛋白合成或其功能的发挥。（5）自杀基因：应用细胞内自杀分子的表达，以清除受感染的细胞。（6）DNA疫苗：用能表达HBV核心多肽的质粒制成基因疫苗，对受感染细胞诱生特异性抗体、淋巴增殖及细胞毒性T淋巴细胞反应。通过上述方法在不同水平上阻断HBV基因的表达，特异性地干扰HBV复制，不影响正常的细胞代谢，希冀成为高效价无任何毒副作用的治病方法。目前存在的问题是，乙肝导致免疫缺陷的机理不明，基因转移技术未臻成熟，病毒载体安全性与有效性不高，体外合成基因量少而代价昂贵，缺乏人感染HBV的动物模型，无法制定安全有效的基因标准等等，因而迄今仍未能有一种抗HBV基因措施在临床推广应用。

　　21 展望：以上总结了目前国内外有关HBV抗病毒治疗的阶段性成果，尽管可供选用的药物品种繁多，机理各异，但共同性的弊端是停药后易于复发，且临床疗效远逊于理论设计。在HBV复制周期，HBV dNA由松弛闭环型转为超螺旋闭环型（CCC型）cccDNA，DNA为转录mRNA和前基因的模板，是对通用药物抵抗力最强的一种DNA类型，如IFN对复制型DNA有作用而CCC型在肝细胞内持续存在，一旦停药，CCC型作为复制模板而复发^[1]，CCC型在肝内存在的机理仍不明确，HBV作为一种逆转录病毒，结构中既有蛋白基因部分，又有核心病毒基因，二者共同配套成为一完整病毒，现有药物针对此内何种环节，起何种强度作用，至今机理欠明。从病毒生理学特性而言，以下四个难点影响着抗病毒药物疗效的发挥：（1）免疫耐受；（2）HBV dNA整合；（3）HBV前C区、前S区变异；（4）干扰素抗体的产生。对现行运用的免疫调节药物而言，具有活性难以定量、针对性不强、安全性不足等缺陷，如免疫兴奋剂虽可通过炎症活动破坏感染的靶细胞，但受HBV感染的肝细胞十分普遍，过于激烈的炎症活动势必引起病情恶化，加速肝脏纤维化与肝硬化甚至肝功能衰竭；免疫抑制剂可抑制炎症应答，减少炎性因子释放与不良刺激，从而改善病情，但HBV的复制活动可因之增强，使得病情迁延不愈。目前较公认的慢性肝炎有效治疗方法：以抗病毒清除感染为主，以免疫调节剂协同抗病毒作用，以护肝药物增强耐力并减轻炎症，佐中药辩证论治调整全身。

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[责任编辑]杜新忠