0．引言
　　
　　溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）是具有多种生物活性的磷脂介质,不但是磷脂合成的前体，也能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应，被称为细胞间的“多功能磷酸信使”。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的作用已得到证实，因此封闭LPA功能和以LPA受体为靶点的抗肿瘤新策略为临床治疗肿瘤提供了一条新途径。本文就LPA及其受体在肿瘤生长和转移中的作用，以及通过拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移作一综述。
　　
　　1．溶血磷脂酸与溶血磷脂酸受体
　　
　　1.1 溶血磷脂酸的结构
　　
　　溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）又称1-脂酰-甘油3－磷酸酯（1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate），为结构最简单的甘油磷脂，基本结构含磷酸基团、甘油骨架及长链脂肪酸。甘油骨架是最基本的结构，1位碳原子上连接脂肪酸链,脂肪酸链越长，其生物活性愈大；2位碳原子上结合羟基，使其具有亲水性，在胞内合成后可迅速释放到胞外，充当信号分子；3位碳原子上含有磷酸基。
　　
　　1.2 溶血磷脂酸的合成
　　
　　LPA为类生长因子的脂类信号分子，血小板、某些炎症细胞、神经细胞、受伤细胞和内皮细受各种刺激后均可生成，通过内分泌和旁/自分泌的方式释放【1】。LPA主要通过两条途径合成：（1）溶血磷脂酶D（PLD）催化溶血磷脂酰胆碱水解而生成；（2）血小板中磷脂酶A2（PLA2）激活后催化磷脂酸（PA）水解生成；另3-磷酸甘油酰基辅酶A进行酰基化过程中和新产生的PA经脱酰基作用也可生成少量的LPA。新形成的LPA释放进血液，是血清的正常组分【2】。
　　
　　1.3 溶血磷脂酸的受体
　　
　　LPA通过细胞表面特异的受体蛋白发挥作用，称G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor，GPCR）,LPA受体与三种不同的G蛋白偶联调节细胞效应，分别是Gq蛋白、Gi蛋白和G12/13蛋白。1992年Bend等采用荧光记叠氮LPA的方法证实GPCR的存在，Hecht于1996年用差异杂交的方法从小鼠大脑皮层细胞中克隆出LPA受体,分子量约38～40Ku。LPA至少有三种特异性受体，命名为内皮分化基因（endothelial differentiation gene，Edg）受体，包括Edg-2/LPA(1)、Edg-4/LPA(2)和Edg-7/LPA(3)【3】。Edg-2/LPA(1)广泛分布与脑、心、肾、脾等多种脏器；Edg-4/LPA(2)在睾丸、胰腺、前列腺、脾脏、胸腺表达；Edg-7/LPA(3)分布在睾丸、前列腺、心脏、肺、胰腺等。
　　
　　2．溶血磷脂酸生物活性及其介导的信号通路
　　
　　2．1 溶血磷脂酸的生物活性
　　
　　由于LPA仅有一个脂肪酰基，因此它的极性比其它脂类要强，水溶性也较强，属两亲性物质，既亲水又亲脂。血清中LPA的浓度大约2～20µmol/L，在血浆中含量极少，细胞外主要以血清白蛋白结合形式存在，1mol血清白蛋白可与3molLPA结合，在细胞内与脂肪酸结合蛋白结合【4】。LPA通过G蛋白受体介导的多种信号传导通路发挥其多样的生物效应【5】：(1)对血小板活化作用起正反馈作用，促血小板聚集和血栓形成；（2）促平滑肌收缩；（3）促细胞增殖和分化，对成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞及早期胚胎均起作用；（4）趋化作用，增强肿瘤细胞的运动，促进肿瘤细胞侵袭和转移；（5）抗细胞凋亡；（6）影响神经细胞形成；（7）改变胶质细胞的形态等；随着现代分子生物学技术的发展，新功能还在不断地被发现。
　　
　　2．2 溶血磷脂酸介导的信号通路
　　
　　目前发现LPA的作用中至少有四条G蛋白介导的信号通路：（1）通过Gq蛋白激活磷酸肌醇（PI3K）信号途径；（2）通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶（cAMP）信号通路；(3)通过Gi蛋白激活Ras-MAPK信号通路；（4）通过G12/13蛋白激活Rho信号通路；也有通过非蛋白介导的信号传导过程。在各种信号转导途径的基础，LPA起着调控细胞各项生理和病理活动的作用。
　　
　　3．溶血磷脂酸与肿瘤生成和转移
　　
　　3．1 溶血磷脂酸在肿瘤生成中的表达
　　
　　肿瘤生成是一多因素多步骤的复杂过程，LPA促肿瘤生长和转移的作用已基本得到证实。Hu等【6】发现LPA能升高具有促细胞增殖功能的细胞周期蛋白D1水平，直接促进肿瘤生长和转移；也可通过上调组织促血管生成因子，主要是血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor,VEGF）的表达，后者是肿瘤血管生成中关键的调控因子，通过促进肿瘤血管生成间接刺激肿瘤生长和转移。Shida等【7】的研究，LPA与不同的受体结合发生的反应虽有所不同，但都能刺激癌细胞的迁移、分裂、增殖、粘连和分泌血管生成素，而且存在时间和剂量关系，促进肿瘤生长，提高肿瘤转移率。Moolenaar【2】发现纳摩尔浓度的LPA能释放细胞内的Ca2+,而微摩尔浓度能刺激癌细胞的DNA合成和细胞分裂。LPA可抑制细胞内的促凋亡蛋白Bax蛋白的水平，有抗淋巴细胞瘤T细胞凋亡的作用。
　　
　　3．2 溶血磷脂酸促肿瘤生长机制
　　
　　多年来的研究表明，LPA促肿瘤生长的机制可能是【6，8，9】：（1）LPA可直接刺激肿瘤生长和转移;(2)增强细胞粘附和分裂，加强细胞运动，诱导癌细胞侵入单层间皮细胞;（3）调节组织血管生成因子的表达，促肿瘤血管形成，加速肿瘤生长和转移；（4）促进巨噬细胞游走抑制因子（Macrophage migrationinhibitoryfactor,MIF）mRNA的表达（作用呈剂量-效应关系），MIF有促进肿瘤形成的功能。（5）介导Glycodelin的基因表达，Glycodelin是一种促血管生成糖蛋白，为恶性肿瘤生长中关键因子之一；（6）抗肿瘤细胞凋亡，延长肿瘤细胞的半衰期。
　　
　　4．溶血磷脂酸与抗肿瘤新策略
　　
　　由于LPA在肿瘤生成中具有多重功能，在肿瘤生长和转移中起重要作用，因此以LPA及其受体为靶点的抗肿瘤策略成为近几年研究的热点,方法主要集中在拮抗LPA的合成、阻断LPA的代谢途径和抑制LPA受体的活性及其信号传导通路。
　　
　　4.1 拮抗LPA的合成
　　
　　Shen等【10】的研究，磷脂酶A2(LPA2)和溶血磷脂酶D(LPD)在LPA生成中起关键作用，通过抑制PLA2和PLD的活性可阻断卵巢癌细胞的自分泌环，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，从而促进肿瘤细胞凋亡，明显地阻止肿瘤生长和转移。脂调素（lipocortins，LC）及其相关蛋白，如caleletin、endonexin和calpactin等都是Ca2＋结合蛋白，均可抑制PLA2生物活性，抑制作用有浓度依赖性；作用机理称“底物减少学说”，即在Ca2＋存在下脂调素可逆地结合了PLA2的作用底物膜磷脂，阻止PLA2对底物的酶解作用。PLD抑制剂文献报道较少，从真菌提取分离得到三种结构相似的化合物称为Sch49210（27）、Sch53514（28）和Sch53516，他们对PLD有较强的抑制作用，对不同肿瘤具有抗浸润作用。
　　
　　4.2 阻断LPA的代谢途径
　　
　　LPA的代谢产物磷脂酸(phosphatidic acid,PA)是肿瘤细胞信号转导过程中的关键因素之一【11】。溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂（lysophosphatidicacid acyltransferase，LPAAT）,包括CT-32176,CT-32458和CT-32615，通过抑制LPAAT的生物活性而抗LPA酰基化，磷脂酸生成减少，阻断细胞部分信号转导途径，肿瘤生长和转移受到抑制【12】。最近研究发现PA受CT-2584抑制，且CT-2584可选择地杀死肿瘤细胞，并且有抗血管、抗黏附和抗浸润的作用，在治疗肿瘤方面具有良好的前景。
　　
　　4.3 抑制LPA受体的活性
　　
　　LPA受体具有特异性，属细胞间的受体，能与LPA紧密结合，使得针对LPA受体的治疗具有良好的前景。Hama等【13】实验证明，Ki16425是一种Edg-2/LPA(1)竞争性抑制剂，与LPA受体结合后特异地封闭了LPA对肿瘤细胞增殖和趋化作用，起到抑制肿瘤生长和转移的作用。
　　
　　4.4 抑制LPA受体的信号传导通路
　　
　　Wang等【14】在治疗肝癌中应用Y-27632，瘤细胞在肝内的增生受到抑制，经研究发现Y-27632为Rho的特异抑制剂，能阻断LPA通过G12/13蛋白激活Rho的信号通路，阻断LPA的信号传导通路而抑制了肝癌的转移。有研究报道【15】，HMG羟甲基戊二酰单酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA reductaseInhibitors），氟伐他汀（fluvastatin）和洛伐他丁（lovastatin）能因阻断Rho的法尼基化而降低其活性，可抑制LPA介导的多发性骨髓瘤侵袭作用，呈剂量－效应关系。
　　
　　4.5 RNA干扰法
　　
　　自1998年Fire提出RNA干扰以来，近几年成为分子生物学研究中最活跃的热点之一。有学者认为，应用RNA干扰技术抑制肿瘤细胞中的LPA及其受体的表达，可达到和好的抗肿瘤生长和转移的目的。Sun等【7】为了阻断LPA功能，首先在小鼠结肠癌动物模型中表达巨噬细胞游走抑制因子（MIF）mRNA，从MIFmRNA中提取出含21碱基的双链DNA（dsRNA），将其注入小鼠背部,dsRNA能同时抑制磷脂酰肌醇激酶(Akt/PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，阻断LPA受体信号传导，拮抗LPA的生物效应而抑制肿瘤血管生成，肿瘤体积明显变小。
　　
　　5．问题与展望
　　
　　抗肿瘤问题是临床上面临的最大困难，放疗、化疗虽然起一定的作用，但毒副作用太大。LPA及其受体在肿瘤生成和转移中的重要作用已得到证实，使得通过阻断LPA的代谢途径和调节LPA受体的活性及其信号传导而抗肿瘤生长和转移的前景更加明朗化。但在临床应用中也面临着各种问题，如LPA有多种传导通路，阻止其中一条传导通路能否达到很好的抗肿瘤效果，现在还不能完全证明。但无论如何，目前对LPA的所有研究为肿瘤的临床研究提供了一个新方向。随着分子生物学的飞速发展，特别时在基因水平上的深入研究，将使通过LPA达到抗肿瘤有望实现新的突破。