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戒毒专家—杜新忠记事 《2018年世界毒品报告》(中文摘要、英文版全文)
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左旋咪唑的作用、药理、用法用量
2018-10-09 17:06:40 来自:杜新忠戒毒网 作者:杜新忠转 点击量:
  左旋咪唑为广谱驱虫药四咪唑的左旋体,本品具有剂量小,疗效高,毒性低,副作用少的优点,作为杀虫药已广泛应用到临床取得了满意效果。近年来,通过研究,反复试验发现,左旋咪唑具有调节环核符酸的水平,作用于下丘脑,同时又作用于免疫系统,因此具有调整免疫机能的作用,使功能缺陷的吞噬细胞及干细胞恢复正常,现在作为一种新型免疫调节剂应用于肿瘤,病毒性细菌性疾病及某些原因不明疾病的治疗已被认可,并且本品来源方便,价低,值得在临床中推广应用。
  
  【药理】
  
  (1)药效学  左旋咪唑为广谱、高效、低毒的驱线虫药,对多种动物的胃肠道线虫和肺线虫成虫及幼虫均有高教。虽然左旋咪唑的驱虫活性比噻咪唑更强。毒性更低,但由于注射给药(盐酸盐)出现的毒性反应较多,美国最近批准上市的均更改为13.65%磷酸左旋咪唑注射液(局部刺激性较弱)。而盐酸左旋咪唑多制成内服剂——如大丸剂、饮水剂和泥膏剂。
  
  左旋咪唑的驱虫机理,传统的看法认为,本品对多种虫体(猪蛔虫、鸡蛔虫、猫弓首蛔虫、胎生网尾线虫、捻转血矛线虫等)的延胡索酸还原酶有抑制作用。即药物通过虫体表皮吸收,迅速到达相应酶的作用部位,药物分子发生水解形成不溶于水的化合物与酶活性中的一个或数个一SH基相互作用,使延胡索酸还原酶失去活性,形成稳定的S—S链,从而影响能量产生。此外,左旋咪唑对线虫酶的作用是在无氧条件下进行的,而哺乳动物的代谢与虫体不同。因此,药物对动物的酶系不起作用。近年来多数试验还证实,左旋咪唑是一种神经节兴奋剂,即药物能使虫体处于静息状态的神经肌肉去极化,引起肌肉持续收缩而导致麻痹,此外,药物的拟胆碱作用亦有利于麻痹虫体的迅速排出。
  
  左旋咪唑对动物还有免疫增强作用。即能使免疫缺陷或免疫抑制的动物恢复其免疫功能,但对正常机体的免疫功能作用并不显著。如它能使老龄动物、慢性病患膏的免疫功能低下状态恢复到正常;并能使巨噬细胞数增加,吞噬功能增强;虽无抗微生物作用,但可提高患畜对细菌及病毒感染的抵抗力,但应使用低剂量(1/3~1/4驱虫量),因剂量过大,反能引起免疫抑制效应。
  
  左旋咪唑片提高免疫力的机理:使低下的细胞免疫功能恢复正常,增强或恢复免疫功能低下者的迟发性皮肤过敏反应,促进PHA诱导的L细胞增值反应等。增强巨噬细胞的趋化和吞噬功能。机制据推测是提高L细胞的cGMP水平,降低了cAMP所致。
  
  左旋咪唑对动物体的药效学还表明,它存在毒蕈碱样和烟碱样双重作用。因此引发的中毒症状(如流涎、排粪以及由于平滑肌收缩而引起的呼吸困难等),与有机磷中毒相似。
  
  事实上,本品的毒性与抑制胆碱酯酶有关,从而引发乙酰胆碱的毒蕈碱样作用,如瞳孔缩小,支气管收缩,消化道蠕动增强,心率减慢以及其他拟胆碱神经系统兴奋等现象,但值得强调的是左旋咪唑中毒所引起的烟碱样症状,一般多为作用更明显的毒蕈碱样作用所掩盖。(2)药动学以放射性标记的左旋咪唑按15mg/kg剂量给大鼠内服后,其吸收及排泄均很迅速,12h内经尿排泄约40%。在此后8天内,排泄量仅为8%。在为期8天时间内由粪便排泄的占给药量41%,其中大部分在12~24h内排出,极少量由呼出气体排出,如在48h内排出量仅占给药量0.2%。动物肌肉注射后,半小时血药达峰值(10μg/mL),比内服峰值高二倍。近据动物试验表明,左旋咪唑静脉注射的表观分布容积,猪为2.5L/kg,山羊为3.1L/kg。排泄半衰期,猪5~6h,山羊3~4h,牛4~6h,犬3~4h。本品的组织残留不多,用药后12~24h,组织中残留仅占给药量的0.9%,而且主要存在于如肝、肾这些排泄和降解器官内。据大鼠及其他动物试验证实,给药7天后,肌肉、肝、肾、脂肪、血液及尿液中已无药物残留。而且,目前已确证左旋咪唑代谢产物的毒性远低于母体药物。因此组织残留只要分析左旋咪唑这种母体药物即可。
  
  【用途】
  
  左旋咪唑目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外,左旋咪唑尚可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等。对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。据有关报道,左旋咪唑对迁延性肝炎以及乙型肝炎表面抗原持续阳性者均有一定的治疗效果;除此之外,有研究人员试用左旋咪唑治疗单纯性带状疱疹、寻常疣等病毒性感染亦获良效。恶性肿瘤也有研究发现,用左旋咪唑配合化疗、放疗、手术治疗鼻咽癌、支气管癌、肺癌、胃癌、结肠癌、白血病、恶性黑色素癌、淋巴网状细胞瘤等,均获得满意的疗效;也有研究指出,左旋咪唑能使缓解期的肿瘤长期保持稳定,故用其治疗残留肿瘤有防止复发或转移的作用。结核病有学者经临床研究发现,结核病患者在常规抗结核治疗的基础上,再加用左旋咪唑治疗,可提高结核病的治愈率,并可使结核病的复发率明显下降。麻风病有学者研究发现,麻风病(瘤型)人的细胞免疫有明显缺陷,而使用左旋咪唑则可提高其治愈率,并明显降低其复发率。其他疾病还有研究人员试用左旋咪唑治疗复发性口疮、顽固性细菌感染、顽固性病毒感染、血管免疫细胞性淋巴结核、节段炎回肠炎、慢性溃疡性结肠炎以及其他与免疫失衡有关的疾病获得良好效果。
  
  1 复发性及慢性感染,包括皮肤、粘膜、呼吸道、眼及全身病毒性、细菌性或霉菌感染。
  
  1.1 复发性口疮性口炎和复发性口唇疱疹,用左旋咪唑治疗后溃疡愈合,而且较长时间不复发。
  
  1.2 小儿复发性上呼吸道感染,用左旋咪唑治疗后,能使上呼吸道感染发作此说,持续时间和感染的严重程度显著减少。
  
  1.3 患聚合性痤疮,复发性疖病与其他化脓性皮肤感染的病人,用左旋咪唑治疗后病状小时。对先天性免疫缺陷患儿伴发反复发作的皮肤或支气管感染,用药后发作减少或减轻。
  
  2 病毒性肝炎  病毒性肝炎时,细胞免疫可能受损;在免疫功能抑制的人,若患急性乙型肝炎,可发展为乙型肝炎表明面抗原,(HBsAg)阳性的慢性肝病。忧郁左旋咪唑可使有缺陷的巨噬细胞和干细胞功能回复,因此对迁延性肝炎和急性HBsAg阳性型乙型肝炎患者有较好的效果。据报道,应用左旋咪唑治疗乙型肝炎HBsAg阳性与未用左旋咪唑治疗的HBsAg患者相比有显著差异,说明左旋咪唑对促进HBsAg阴转有一定的作用,同事治疗组临床症状也有明显改善。
  
  3 肿瘤  对一些不能手术的乳腺癌患者,经放疗后,口服左旋咪唑,使存活期得到延长,对一些复发性肺癌手术切除前后给左旋咪唑,可推迟复发。这说明左旋咪唑能增强细胞免疫功能有助于防止肿瘤生长.播散冰使其小腿。另据报道支气管癌手术后,给予左旋咪唑,一年后复发率及死于癌瘤者明显少于对照组,在肺鳞癌者效果较显著,减少远处转移的作用比减少胸内复发的作用明显,此外,在肿瘤化疗时合并应用左旋咪唑,可使化疗药物引起的骨髓抑制恢复。
  
  4 类风湿性关节炎  左旋咪唑治疗类风湿行关节炎从主观.客观指标均有改善,疗效确切,患者表现为疼痛减轻,晨起关节僵直时间缩短,关节肿胀减轻,握力增加,功能改善,抗炎药物用量减少。左旋咪唑本身无抗炎作用,其治疗类风湿关节炎的作用原理是兴奋免疫功能。
  
  5 胆道蛔虫症  近年来,我们从B超实时成像病例中发现,在蛔虫虫体部分进入胆总管者应用超常量左旋咪唑收效快;而在整个虫体进入胆道内的患者起效缓慢,这主要是胆道内左旋咪唑浓度低于十二指肠腔内浓度,不能使胆道内蛔虫杀死,但在应用超常量左旋咪唑以提高胆道内药物浓度,使蛔虫迅速致死。蛔虫死后蠕动消失对胆道的刺激也减少,胆道痉挛现象减轻,患者疼痛缓解或消失。死的虫体会随胆道运动和胆汁流出,从而缓慢地退出胆道经肠道而排除体外。
  
  6 红斑性狼疮  红斑性狼疮是一种播散性、多系统性、有特征性免疫学缺陷之结缔组织血管炎疾病,其原发性缺陷是由于干细胞功能不全。左旋咪唑能改变红斑性狼疮患者的干细胞不全,恢复干细胞功能,重建对B细胞系统的正常控制,使B细胞系统的高度活性状态归于消除。
  
  7 治疗支气管哮喘  左旋咪唑能刺激干细胞增强免疫能力,一方面可消除抗原的侵入阻止变态反应的发生;另一方面可阻止支气管β-受体功能的进一步降低,使支气管的兴奋性处于征程稳定状态,有此达到控制并预防支气管哮喘的发作。
  
  由于左旋咪唑本身无抗炎和抗病毒的作用,它是通过调节免疫反应而起作用的,因此药物显效的时间比较缓慢,用药时间应较长。
  
  (1)牛、羊左旋咪唑对反刍兽寄生线虫成虫高效的虫体有:皱胃寄生虫(血矛线虫、奥斯特线虫),小肠寄生虫(古柏线虫、毛圆线虫、伸口线虫),大肠寄生虫(食道口线虫)和肺寄生虫(网尾线虫)。一次内服或注射,对上述虫体成虫驱除率均超过96%。除艾氏毛圆线虫外,其疗效均超过噻苯达唑,对毛首线虫作用不稳定。但对古柏线虫以及肺线虫未成熟虫体几乎能全部驱净。对奥斯特线虫、血矛线虫未成熟虫体亦有87%以上驱除效果。对牛眼虫(吸吮线虫)除内服或皮下注射外,还可以l%溶液2mL直接注射于结膜囊内而治愈。有资料证实对苯并咪唑耐药的捻转血矛线虫和蛇形毛圆线虫,应用左旋咪唑仍有高效。美国对牛、羊,除有供内服(大丸剂、溶液剂、丸剂)和注射的特定剂型外。还有一种供浇泼(Pour-on)用的专用剂型,后者作用较弱(必需增量至10mg/kg),在严寒季节作用更差。(2)猪不同的给药方法(饮水、混饲、灌服或皮下注射),其驱虫效果大致相同,治疗量(8mg/kg)对猪蛔虫,兰氏类圆线虫、后圆线虫驱除率接近99%。对食道口线虫(72%~99%),猪肾虫(有齿冠尾线虫)颇为有效。此外,有些资料还证实,左旋咪唑对红色猪圆线虫也有高效。对猪鞭虫病、注射(95%)比混饲(40%)给药效果好。某些猪线虫幼虫也能为左旋咪唑驱除,如后圆线虫第3期、第4期未成熟虫体,以及奥斯特线虫、猪蛔虫未成熟虫体也有90%以上驱除效果,但对后两种虫体的第3期未成熟虫体,疗效低于65%。(3)禽按36或48mg/kg。体重日量,给雏鸡饮水给药,对鸡蛔虫、鸡异刺线虫、封闭毛细线虫成虫驱除率在95%以上。对未成熟虫体及幼虫的驱除率亦佳,上述用法,适口性好,亦未发生中毒症状。饮水给药对鸡眼虫(孟氏尖旋尾线虫)也很有效。如果用10%左旋咪唑溶液直接滴入鸡眼内无刺激性,且在1小时内能杀灭所有虫体。。对火鸡气管比翼线虫颇为有效,饮用药液后,约16h即排除火鸡口腔内所有虫体,但必须按3.6mg/kg日量。连续饮用3天。鹅裂口线虫病,应用(70mg/kg)左旋咪唑内服,也有良效。患鸽蛔虫的肉鸽,按40mg/kg量,内服2次(间隔24h),虫卵转阴率92%左右。(4)犬、左旋咪唑按lOmg/kg日量连服二天,猫或一次皮下注射lOmg/kg,对犬蛔虫(弓首蛔虫、狮弓蛔虫)、钩虫(钩口属、板口属)驱除率超过95%。但对鞭虫(犬鞭虫)无效。对严重感染蛔虫和钩虫的病犬,通常需重复用药。感染欧氏丝虫病犬,需按7.5mg/kg日量,皮下注射,连用30天,才能消除症状。左旋咪唑亦可做杀犬心丝虫微丝蚴药,需按5.5mg/kg量,一日2次(间隔12h),连用6天(如果犬微丝蚴仍为阳性时应连用15天)。由于在用药过程中,犬屡发呕吐,因而限制了左旋咪唑的广泛使用。美国有许多猫的肺线虫(奥妙毛圆线虫)已对多种药物产生耐药性,但试验证明,间隔两天,以不同剂量6次内服,即1天、3天、5天用7.5mg/kg,第7天、9天用15mg/kg,第11天用30mg/kg,可使症状消失,粪便中幼虫转阴。(5)马左旋咪唑对马寄生虫的驱除效果和其他动物一样,对马副蛔虫和蛲虫成虫特别有效。如按7.5~15mg/kg量(灌服或混饲)或皮下注射5~lOmg/kg能驱净马副蛔虫。对马肺丝虫(网尾线虫),需按5mg/kg剂量,间隔3~4周,两次肌内注射,驱除率达94%。左旋咪唑即使剂量提高到40mg/kg以上,对多种大型或小型圆形线虫的效果仍然很差(17%~85%)。由于20mg/kg以上剂量,已能引起马匹不良反应和死亡,加之对大型圆形线虫作用有限,从而限制了左旋咪唑对马的广泛应用。(6)野生动物由于野生动物不可能用剖检法进行鉴定试验,通常只能根据粪便中虫卵数来决定有效率。因此不能反映宿主的真正荷虫量变化。对瘤牛的主要寄生虫(血矛线虫、仰口线虫、古柏线虫等)内服或皮下注射2.5mg/kg,驱虫率为90%~100%。患胃肠寄生虫病的象,按2.5mg/kg量用药,亦明显改善临床症状。严重感染盘尾丝虫的黑猩猩,每天用lOmg/kg,连续注射15天,可明显改善临床症状。肺部患棒线虫病的水蛇和青草蛇,一次腹腔注射5mg/kg,除改善临床症状外,并使粪便中寄生幼虫消失。(7)调节宿主免疫功能左旋咪唑还能提高机体免疫功能,特别是对老龄或慢性病患畜。它通过提高T淋巴细胞和吞噬细胞的活性而调节免疫功能。因而对免疫功船抑制动物特别有效。人工接种副流感-3病毒,传染性牛鼻气管炎,牛病毒性下痢的犊牛,并用左旋咪唑比单用对症药物治疗的康复要快得多。目前对牛、犬、猫推荐的用药方案是,连用3天,停药3天,再用3天为一周期,对慢性疾病可按上述疗程,连续使用,每天用药量为驱虫量的1/4~1/3。
  
  【药物相互作用】
  
  (1)由于左旋咪唑对动物机体有拟胆碱样作用。因此在应用有机磷化合物或乙胺嗪14天内,禁用本品。(2)本品不宜与四氯乙烯合用,以免增加毒性。
  
  【注意】
  
  (1)左旋咪唑对动物的安全范围不广,特别是注射给药,时有发生中毒甚至死亡事故。困此单胃动物除肺线虫宜选用注射法外,通常宜内服给药。(2)马对左旋咪唑较敏感,骆驼更敏感,用时务必精确计算,以防不测。犬、猫亦敏感,内服常引起呕吐,而影响药效,注射法(特别是大剂量)多出现严重反应(流诞,肌肉震颤),甚至死亡。国外有些宠物医院甚至认为,为防中毒死亡,用大剂量前务必使动物阿托品化。(3)应用左旋咪唑引起的中毒症状(如流涎、排粪、呼吸困难、心率变慢)与有机磷中毒相似,此时可用阿托品解毒,若发生严重呼吸抑制.可试用加氧的人工呼吸法解救。(4)盐酸左旋咪唑注射时,对局部组织刺激性较强,反应严重,而磷酸左旋咪唑刺激性稍弱,故国外多用磷酸盐专用制剂,供皮下、肌肉注射。但仍出现短暂时间的轻微局部反应。(5)为安全计,妊娠后期动物,去势、去角、接种疫苗等应激状态下,动物不宜采用注射给药法。(6)左旋咪唑片剂内服休药物,牛2天,羊3天,产奶期禁用,猪3天。左旋咪唑注射剂,牛14天,羊28天,产奶期禁用,猪28天。
  
  【用法与用量】
  
  每片25mg,驱虫一般是1.5—2.5mg/kg,125毫克也就是五片晚上顿服。提高免疫力,一天3次,一次1-2片,一周吃3天,停4天。医生叫我每服三天停四天,每次服一片,间歇性服用一年。每天3次,每次50mg,吃2天停5天。左旋咪唑可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力。
  
  左旋咪唑的使用方法:一般采用间歇服法,即每周连服3天,每天服150毫克;儿童剂量则按每天2.5mg/kg毫克计算;一般分每天3次服用,或于饭后1次顿服。由于左旋咪唑治疗上述疾病不是直接针对病因,故一般起效时间比较慢,如治疗类风湿性关节炎大多要连续使用4-6个月方明显见效;乳腺癌要连续使用9-12个月方达到最大治疗效果;复发性口疮、寻常疣等病毒性感染也大多需要连续服用3个月左右才能见效。故医患双方不要操之过急,不要盲目加大剂量或中断治疗。值得提醒的是,左旋咪唑的主要的毒副作用有粒细胞减少、血小板减少,严重者可因此而死亡。
  
  为避免意外,治疗前应做到如下几点:一、应在明确诊断(如上述诊断)并排除禁忌症后用药;二、除确有必要(如系统性红斑狼疮并排除禁忌症),应尽量不与糖皮质激素同用;三、治疗期间应每周检查一次血常规,观察白细胞和血小板是否减少;一旦出现白细胞、血小板减少,应立即给予停用并给予对症、支持治疗。
  
  盐酸左旋咪唑内服一次量每lkg体重,牛、羊、猪7.5mg,犬、猫10mg,禽25mg,盐酸左旋咪唑注射液皮下、肌内注射一次量每1kg体重牛、羊、猪7.5mg,犬、猫lOmg,禽25mg,磷酸左旋咪唑注射液注射剂量同盐酸左旋咪唑注射液。
  
  【制剂与规格】
  
  盐酸左旋咪唑片(1)25mg(2)50mg盐酸左旋咪唑注射液(1)2mL:0.1g(2)5mL:0.25g(3)10mL:0.5g磷酸左旋咪唑注射液(1)5mL:0.25g(2)10mL:0.5g(3)20mL:lg
[责任编辑]杜新忠
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