为什么有些抗癫痫药能稳定心境，另一些却可能加重抑郁，甚至导致愤怒感或精神病性症状？与一般的抗癫痫药相比，具有心境稳定作用的抗癫痫药， 如丙戊酸、卡马西平（及其衍生药物奥卡西平）和拉莫三嗪，究竟有哪些不同寻常的特性？为什么我们不能指望所有的抗癫痫药都能改善情绪？

 

 

　　一般认为，双相障碍是神经递质失衡、神经元兴奋导致细胞凋亡及神经炎症的综合结果。多项研究还指出，双相障碍患者存在神经可塑性下降，证据包括脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子和神经营养素水平的变化。影像学研究则显示，神经元活动及其连接性出现了继发于炎症过程的显著改变。单胺类递质的变化（尤其是多巴胺和 5-羟色胺）也与双相障碍相关。

 

　　双相障碍是多条通路共同作用的结果，任何单一机制所占比重尚不明确。

 

 

　　★ 丙戊酸

 

　　丙戊酸早在1882年即被发现，长期作为惰性溶剂使用，直到1962年 Khellin 衍生物试验发现其具有抗癫痫特性。1966年，人们尝试将丙戊酸作为心境稳定剂使用，取得了巨大的成功。1994年，丙戊酸在与锂盐进行比较后获得了 FDA 的批准。

 

　　丙戊酸主要的抗癫痫作用机制是阻断 T 型钙通道，同时还具有轻微的钠通道阻滞作用。其抗癫痫特性还源于增强 γ-氨基丁酸（GABA）的传导及拮抗 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。丙戊酸增强 GABA 传导的作用非常显著，包括抑制 GABA 转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶，几乎阻断了 GABA 向谷氨酸的转化。此外，丙戊酸还能阻断 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA）受体上的谷氨酸接收。最后，丙戊酸还能抑制组蛋白去乙酰化酶 1（HDAC1），防止与炎症转录相关的基因发生乙酰化。

 

　　丙戊酸被视为双相障碍和急性躁狂发作的一线药物，疗效可与锂盐相当。丙戊酸也被超说明书用于创伤性脑损伤后冲动和激越的治疗。

 

　　★ 卡马西平

 

　　卡马西平最早于1953年被研发，用于治疗三叉神经痛，此后被用于控制癫痫发作。2004年，卡马西平获批作为心境稳定剂。另有研究证实，该药可有效改善阿尔茨海默病（AD）痴呆患者的精神病性症状。

 

　　卡马西平主要通过阻断电压门控钠通道和 L 型钙通道发挥抗癫痫作用。该药还表现出对 NMDA 受体的拮抗作用，类似于丙戊酸，但程度较弱。

 

　　由于与丙米嗪在结构上密切相关，卡马西平被认为具有心境稳定作用。多项大型试验中，卡马西平的心境稳定效果与锂盐和氟哌啶醇相当。据文献记录，卡马西平还可以用于治疗急性激越。

 

　　★ 拉莫三嗪

 

　　拉莫三嗪于1980年被首次合成；在此之前，抗癫痫领域经历了长达30年的新药荒。1995-1996年间，拉莫三嗪在双相 I 型和 II 型患者中接受了大型临床试验的检验，并取得了阳性结果。2003年，拉莫三嗪作为心境稳定剂获得了 FDA 的批准。

 

　　拉莫三嗪通过阻断电压门控钠通道发挥作用，并与卡马西平和苯妥英钠共享相同的钠通道受体位点。动物研究中，这种抑制作用已被证实可以增加多巴胺、谷氨酸和 GABA 的释放。此外，拉莫三嗪还具有多种电压门控钙通道（R、N、Q 和 T 型）的拮抗作用；在某些动物模型中，上述作用与神经保护特性有关。

 

　　拉莫三嗪可用于双相障碍的维持治疗，并适用于边缘型人格障碍患者的人格解体和攻击行为。文献还提到其他适应证，如一项随机双盲安慰剂对照试验显示，在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的基础上联用拉莫三嗪可以改善强迫症状。

 

 

　　显然，丙戊酸、卡马西平和拉莫三嗪所展现出的心境稳定作用并不局限于上述药理作用机制。事实上，很多其他抗癫痫药尽管拥有相同的特性，却并不具备心境稳定剂的功能。

 

　　例如，非氨酯、唑尼沙胺和托吡酯都具有钠通道阻断作用，但并不像拉莫三嗪或卡马西平那样能稳定心境；可增强 GABA 活动的巴比妥类药物甚至与抑郁发生率上升甚至自杀意念有关；左乙拉西坦具有 GABA-A 受体激动作用及电压门控钙通道阻滞作用，但却可能引发精神病性症状。

 

　　很多抗癫痫药尽管具有相似的药代动力学通路，但它们之间也存在一些关键的差异。

 

　　例如，抗癫痫药对患者情绪的影响似乎与 GABA 和谷氨酸能之间潜在的再平衡（rebalance）有关。增强 GABA 传递（尤其是经由 GABA-A 受体）的药物往往与疲乏和认知速度下降有关；在使用托吡酯、非氨酯及苯二氮䓬类药物的患者中，临床都能观察到这种现象。相比而言，针对 GABA 弥漫性增强作用较弱的药物，如丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平，尽管患者也有疲乏的报告，但针对认知迟钝的报告似乎相对较少。

 

　　具有激活作用的抗癫痫药可以调节谷氨酸能活动，通过 NMDA 受体通路限制其过度兴奋，从而减轻神经元的整体炎症，并被视为具有抗抑郁特性。相反，抑制 AMPA 受体的药物则被发现与情绪恶化有关。动物模型研究显示，激活 AMPA 受体可以增加脑源性神经营养因子（BDNF）并改善神经可塑性，从而缓解抑郁；抑制该受体的药物，如左乙拉西坦和托吡酯，则与抑郁症状的增加有关。虽然拉莫三嗪对 NMDA 和 AMPA 受体都具有拮抗作用，但它对 NMDA 的拮抗作用似乎更强。

 

　　细胞膜上的 L 型钙通道与囊泡单胺转运体（VMAT）的释放有关，后者可诱导多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类神经递质的再摄取；阻断 L 型钙通道可增加细胞间的单胺浓度。这一机制很可能解释了卡马西平具备一定的心境稳定特性的原因。此外，钙离子本身已被证明可以激活单胺氧化酶，而阻断细胞对钙的摄取似乎能增加细胞间的单胺浓度。另有学者提出，丙戊酸和拉莫三嗪对 T 型钙通道的阻断作用减少了与自由基释放相关的炎症通路的活动。

 

　　N 型钙通道与单胺类递质的释放有关，包括 5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，同时也与神经元生长和神经可塑性相关。多种抗癫痫药物，包括左乙拉西坦和唑尼沙胺，对该通道具有较强的阻断作用，从而限制了神经递质的潜在释放，并降低了神经可塑性。

 

 

　　丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪的心境稳定作用受到多条通路的影响。尽管这些药物在药代动力学方面与其他抗癫痫药物相似，但正是多种作用机制的组合为它们带来了心境稳定作用。

 

　　此外，患者并不总是像文献中那样被清晰界定。真实世界中的患者经常受多种影响其情绪的因素共同作用，而这些因素也很可能影响药物对其病理生理的作用。很多患者同时使用多种抗癫痫药，药物相互作用会影响精神状态及整体的神经可塑性。患者自身的经历也会影响其对药物的整体耐受性，而这种耐受性反过来也会影响其情绪和健康。

 

　　信源：Anna P. Shapiro-Krew. What Makes It So Special? A Review of the Mechanisms of Action of Lamotrigine, Carbamazepine, and Valproic Acid and How They Differ From Other Antiepileptics. Psychiatric Times. January 12, 2026. https://www.psychiatrictimes.com/view/what-makes-it-so-special-a-review-of-the-mechanisms-of-action-of-lamotrigine-carbamazepine-and-valproic-acid-and-how-they-differ-from-other-antiepileptics.