本指南旨在改善DSM-5精神分裂症的照护质量及治疗转归。上一版完整指南（APA，2004年）及指南观察（APA，2009年）发布以来，出现了很多关于精神分裂症新型药物及非药物治疗的研究。这些新研究拓展了我们针对既往治疗手段的认识。本指南不仅具体关注了精神分裂症的循证学药物及非药物治疗，同时纳入了有关评估及治疗计划方面的立场观点——这些内容同样是以患者为中心的治疗的组成部分。

　　

　　精神分裂症是全球二十大致残原因之一，终生患病率约为0.7%，视研究地点、样本人口学特征、病例追查手段、诊断确认方法及诊断标准的不同而存在差异。精神分裂症对社会造成了沉重的经济负担：2013年数据显示，美国精神分裂症每年造成的成本估计超过1,500亿美元。

　　

　　相比于一般人群，精神分裂症患者死亡率更高，预期寿命更短，标准化死亡比（SMR）为一般人群的2-4倍。包括物质使用障碍在内的常见共病推动了精神分裂症患者的患病及死亡。约4%-10%的精神分裂症患者死于自杀，以疾病早期的男性患者最高。精神分裂症患者的躯体疾病相关患病率及死亡率的增加与很多因素有关，包括肥胖、糖尿病、高脂血症、吸烟较多、健康管理行为较少（如饮食、锻炼）、接受躯体疾病防治服务的机会不均有关。缺乏接受充分精神科治疗的机会也可能影响死亡率。

　　

　　在这一背景下，本指南的总体目标在于强化精神分裂症患者的治疗，进而降低这一患者群体的死亡率及患病率，减轻该病伴随而来的严重社会心理及健康后果。

    数字表示观点的置信度——1. 推荐：获益明确超过危害。2. 建议：利弊更难权衡，或利弊可能相对不明确；此时患者的价值观及偏好可能更多变，进而影响临床决策的最终制定。

　　

　　字母表示支持该论点的证据强度——A. 高；B. 中；C. 低。证据强度涉及基于不同研究结果一致性的真实效应，针对具体健康转归的效应的直接性，效应量估值的精确性，以及可用研究的偏倚风险。

　　

　　▲ 治疗计划的评估及确定

    1. APA推荐（1C），针对疑似精神病性障碍患者的初始评估内容应包括：患者就诊寻求评估的原因；患者的目标及治疗偏好；精神症状及创伤史；烟草及其他物质使用情况；精神科治疗史；躯体健康状况；社会心理及文化因素；包括认知评估在内的精神检查；自杀及攻击风险；

    2. APA推荐（1C），针对疑似精神病性障碍患者的初始评估内容应包括量化评估，以明确可能成为治疗焦点的症状及功能损害的严重度。

　　

　　3. APA推荐（1C），针对精神分裂症患者制定有书面记录的、综合性的、以患者个体为中心的治疗计划，包括基于循证学证据的非药物及药物治疗。

　　

　　▲ 药物治疗

    4. APA推荐（1A），精神分裂症患者应使用抗精神病药治疗，其间应监测有效性及副作用。

    *5. APA推荐（1A），如果精神分裂症患者在使用抗精神病药后症状改善，则应继续使用抗精神病药治疗。

    *6. APA建议（2B），如果精神分裂症患者在使用抗精神病药后症状改善，则可继续使用同一种抗精神病药治疗。

    *7. APA推荐（1B），难治性精神分裂症患者应使用氯氮平治疗。

    *8. APA推荐（1B），如果精神分裂症患者在接受其他治疗后，自杀尝试或自杀的风险仍然很高，则应使用氯氮平治疗。

    *9. APA建议（2C），如果精神分裂症患者在接受其他治疗后，攻击行为的风险仍然很高，则可使用氯氮平治疗。

    *10. APA建议（2B），如果精神分裂症患者偏好使用抗精神病药长效针剂，或既往治疗依从性差或不确定，则可使用长效针剂。

    *11. APA推荐（1C），针对出现抗精神病药相关急性肌张力障碍的患者，应使用抗胆碱能药物治疗。

　　

　　12. APA建议（2C），针对出现抗精神病药相关帕金森征的患者，可考虑以下做法：降低抗精神病药的剂量；换用另一种抗精神病药；使用抗胆碱能药物。

　　

　　13. APA建议（2C），针对出现抗精神病药相关静坐不能的患者，可考虑以下做法：降低抗精神病药的剂量；换用另一种抗精神病药；联用苯二氮?类药物；联用肾上腺素能β受体阻滞剂。

　　

　　14. APA推荐（1B），针对出现抗精神病药相关中重度或致残性迟发性运动障碍的患者，可使用可逆性囊泡单胺转运体2抑制剂（VMAT2）治疗。

　　

　　▲ 社会心理干预

    15. APA推荐（1B），首发精神分裂症患者应在协作专科治疗项目中接受治疗。

    *16. APA推荐（1B），精神分裂症患者应接受针对精神病性障碍的认知行为治疗（CBTp）。

    *17. APA推荐（1B），精神分裂症患者应接受心理宣教。

    *18. APA推荐（1B），精神分裂症患者应接受支持性就业服务。

    *19. APA推荐（1B），如果精神分裂症患者既往因治疗参与不足造成频繁复发，或社会生活紊乱（如，无家可归；包括入狱在内的法律问题），则应接受主动式社区治疗。

    *20. APA建议（2B），与家人持续保持联系的精神分裂症患者可接受家庭干预。

    *21. APA建议（2C），精神分裂症患者可接受旨在发展个人管理技能及增强个体导向康复的干预措施。

    *22. APA建议（2C），精神分裂症患者可接受认知矫正治疗。

    *23. APA建议（2C），如果精神分裂症患者拥有关于增强社会功能的治疗目标，则可接受社交技能训练。

    *24. APA建议（2C），精神分裂症患者可接受支持性心理治疗。

    ** 应在以患者个体为中心、包括循证学非药物及药物治疗手段的治疗计划中实施。

　　

    总体原则

    抗精神病药是精神分裂症治疗的重要组成部分，其选择依赖于很多因素，而这些因素因具体患者而异。因此，作为选药的一部分，医生在开始抗精神病药治疗前应采集有关患者治疗偏好及既往治疗反应的信息，随后与患者讨论一种药物相比于其他治疗手段的潜在获益和风险。

　　

　　很多患者希望家人或其他人也参与到讨论中，为其提供支持。讨论的深度无疑取决于患者的实际情况。即便是激越患者，以及存在思维障碍的患者，如果能够找到那些造成主观痛苦且抗精神病药可以治疗的靶症状，如焦虑、眠差，或存在自知力的患者的幻觉妄想，医患联盟同样能够得到强化。向患者提及发生急性副作用（如，头晕、镇静、不宁等）的可能性，也可以帮助其发现及报告副作用，并可能有助于维持治疗联盟。精神分裂症患者常存在注意及其他认知功能的损害，且在病情急性加重时可能更显着；伴随着治疗的进行，医生需要不时将话题引回针对靶症状及副作用的讨论上来。

　　

　　基于循证学证据为第一代抗精神病药（FGAs）及第二代抗精神病药（SGAs）排名，或制定治疗流程，都是不可能的，原因包括临床研究设计异质性很高，抗精神病药的头对头比较数量有限，且很多抗精神病药数据较少。同理，不可能给SGAs或FGAs贴上优先选用的标签。尽管对于具体患者而言，不同抗精神病药的疗效及耐受性可能存在具有临床意义的差异，但除了氯氮平之外，并无确切证据证明某种抗精神病药的疗效始终优于其他药物。尽管针对首发精神分裂症患者的数据较有限，但研究中的SGAs的疗效看上去并无差异。并且，目前尚无可靠的方法去预测一种药物相比于其他药物的疗效或副作用风险。

　　

　　

　　因此，选择特定抗精神病药时通常需要与患者讨论可能出现的获益及副作用，并将以下因素纳入考虑：既往治疗史（包括疗效及耐受性）；具体药物的副作用；可能受药物副作用影响的躯体健康问题；其他药物相关因素，如可用剂型、潜在药物相互作用、受体结合性质及药代动力学考虑。

　　

 

    可用剂型

    药物的可用剂型可能影响选药。例如，口服液或口崩片适用于吞药困难或对药物存在矛盾心理、不一定真正将其咽下的患者。使用植入监测技术的可摄取传感器有助于评估患者摄入药物的情况，但FDA指出未观察到依从性的改善。一些患者可能偏好长效针剂，该剂型对于既往治疗依从性差或不确定的患者可能尤其有用。短效针剂可短期用于无法口服药物的患者，以及急性激越患者的紧急给药。

　　

　　药物相互作用及代谢

    必须认真关注抗精神病药与其他处方药之间的潜在相互作用。例如，同时处方多种药物时，副作用（如，镇静、抗胆碱能效应）可能叠加。此外，药物相互作用可能影响血中处于游离状态、可作用于受体的药物量。由于大部分抗精神病药对血浆蛋白高度亲和，联用另一种可与蛋白结合的药物可能置换抗精神病药分子，导致血中非结合态药物比例的升高。

　　

　　另一个常见的药物相互作用原因与代谢酶有关，如细胞色素P450（CYP）酶系、UDP-葡萄糖醛酸转移酶及黄素单加氧酶。抗精神病药经由CYP酶系的肝代谢得到了尤其广泛的研究。药物之间可能互相竞争同一种CYP酶，或诱导、抑制CYP酶的活性，改变经由此通路代谢的药物水平。对于代谢产物有活性的抗精神病药，CYP酶活性的变化可影响活性代谢产物的相对量。因此，如果一名患者正在同时使用多种药物，使用软件检查药物相互作用是有用的。

　　

　　除药物相互作用外，其他很多因素也可影响CYP酶，进而影响抗精神病药的血药浓度。例如，吸食烟草或大麻可诱导CYP1A2，导致经由该酶代谢的抗精神病药血药浓度下降，包括氯氮平及奥氮平。反过来，戒烟（有意戒烟或入住无烟病房），这些药物的血药浓度会相应升高。这种血药浓度的变化可能相当剧烈，导致药物有效性或毒性的变化。大麻中的多种主要大麻素（如，Δ9-四氢大麻酚，大麻二酚）经由CYP3A4代谢，而大麻二或可抑制CYP2C19。

　　

　　并且，抗精神病药血药浓度，活性代谢产物的相对比例，以及半衰期等其他药代动力学指标，均可能受到代谢酶活性遗传差异的影响。不同种族的CYP2D6多态性呈显着变异性，可能是对抗精神病药代谢影响最大的因素。三磷酸腺苷结合盒转运子B亚家族成员1（ABCB1）基因可影响P-糖蛋白的膜转运，进而影响脑内药物浓度，包括抗精神病药。虽然基因多态性检测对于临床选择抗精神病药的适用性仍在探讨中，FDA已经将CYP2D6多态性检测整合进入匹莫齐特剂量推荐中；这一做法基于以下发现，即慢代谢者剂量超过4mg/d（儿童超过0.05mg/kg/d）时，心电图发生改变的风险升高。

　　

　　此外，很多其他抗精神病药的说明书中均提及基于代谢状态调整剂量的需要。更多有关抗精神病药临床药物基因组学的信息可查询https://cpicpgx.org; www.pharmvar.org;  www.pharmgkb.org。

　　

　　药代动力学性质

    一些抗精神病药的吸收受到胃内食物存在与否的影响。一些患者可能难以依从恰当的餐食量或内容，这一点可能影响到这些抗精神病药的选择。

　　

　　抗精神病药的半衰期是另一个选药时可能有用的药代动力学性质。相比于半衰期接近24小时的药物，半衰期短的抗精神病药需要单日分次服用的可能性更高。针对容易忘记服药或治疗间断不依从的患者，或可优先考虑半衰期较长的口服抗精神病药或长效针剂。然而，如果抗精神病药（或其活性代谢产物）的半衰期显着长于24小时，很重要的一点是，这些药物血药浓度达到稳态则需要相对较长的时间。这可能增加评估患者药物调整剂量后反应的难度。如果患者为老年人，目前正在使用其他可能影响药物代谢的药物，或存在肝肾功能不全，处方长半衰期的抗精神病药也应额外谨慎。

　　

　　相比于年轻人，老年人通常存在某些生理变化，包括心输出量下降（伴随而来的是肝肾血流量减少）、肾小球滤过率下降、肝代谢可能下降、脂肪含量增加等。这些生理变化可能改变药物的吸收、分布、代谢、排泄，还可能导致药物效应延长及对药物的敏感性升高，进而影响疗效及副作用。

　　

　　副作用情况

    副作用是选择抗精神病药时需要考虑的重要因素。通常情况下，患者可能会表达针对某种特定副作用（如，体重增加）的顾虑。特定副作用（如，静坐不能、体重增加、镇静、直立性低血压、性功能障碍）也可能限制患者的治疗依从性，或阻碍其达到过去的功能水平。如果患者共病躯体疾病，如糖尿病、心脏传导功能异常、癫痫等，选择抗精神病药时则需考虑药物恶化原有疾病的可能性。老年患者可能对某些药物副作用更加易感，如迟发性运动障碍、直立性低血压、抗胆碱能副作用，因此或可优先选择上述副作用风险较低的药物。

　　

　　

　　另一方面，药物副作用有时也可以为患者带来帮助。例如，针对睡眠不佳的患者，或可选择一种镇静效应更强的抗精神病药，并安排在睡前服用。无论最初选药时针对副作用的考虑如何，治疗过程中应持续监测副作用，并与患者额外讨论副作用，因为副作用可能关乎患者的治疗偏好。

　　

    急性期抗精神病药治疗的目标在于减轻急性症状，帮助患者回归基线功能水平。此后，维持期治疗的目标将是预防症状复发，以及尽可能提升患者的功能水平与生活质量。

　　

　　抗精神病药的起始剂量取决于一系列因素，如药物剂型、患者特征及患者既往是否曾使用过抗精神病药。如果患者对起始剂量耐受良好，那么除氯氮平之外的大部分抗精神病药均可较快加至通常意义上的治疗剂量。如果患者既往曾接受过口服剂型或长效针剂治疗，此时再次快速加量至有效剂量通常是合理的。虽然按需或紧急使用抗精神病药有时对激越患者有益，但也可能损害耐受性，或造成一种患者需要过早加量的临床印象。

　　

　　相对年轻的首发精神病患者可能更容易出现体重增加，或出现抗精神病药相关代谢副作用，这一点可能影响抗精神病药的初始选择。针对这一群体，使用较低的起始剂量或有助于改善患者继续治疗的意愿。首发精神病患者对药物治疗的反应可能更快出现，所需药物剂量也低于多次发作时，从这些角度出发，低剂量起始也是合理的。对于老年患者，尤其是共病躯体疾病、联用多种药物者，基于药代动力学考虑，起始剂量应为成年人常规起始剂量的四分之一至二分之一。

　　

　　抗精神病药治疗开始后，药物充分起效存在一定的延迟，这一现象会增加确定急性期最佳剂量的难度。抗精神病药开始起效可能需要2-4周，而完全起效或疗效达到最大所需时间可能更长。达到治疗剂量后，过快或过早加量可能影响耐受性。过早加量还可能导致临床判断失误——事实上，疗效来自血药浓度达到稳态后的时间积累，而非高剂量的功劳。证据显示，如果使用治疗剂量约2周，症状改善幅度小于20%，那么该患者在治疗4-6周时病情显着改善（如，症状减轻≥50%）的可能性很小。因此，有必要在治疗剂量下监测病情2-4周，除非患者出现了不舒适的副作用。

　　

　　氯氮平

    然而，起始使用氯氮平是一个重要的例外——该药需要缓慢加量，以尽可能降低发生癫痫、直立性低血压及过度镇静的风险。氯氮平大幅度、快速加量可能导致心血管崩溃及死亡，尤其是那些正在使用具有呼吸抑制效应的药物（如苯二氮?）的患者。

　　

　　氯氮平的起始剂量为12.5mg qd或bid，此后每天最多可加量25-50mg，直至目标剂量300-450mg/d。此后如果仍需加量，加量幅度应为100mg或更低，每周加量一次或两次。对于首发精神分裂症患者，年龄较大的患者，严重残疾的患者，或对副作用敏感的患者，加量速度可能需要更慢。既往罹患中枢神经系统疾病、包括22q11.2微缺失综合征的患者，加量速度也应更慢，而常规剂量下可能面临更高的癫痫风险。

　　

　　氯氮平加量过程中，单日分次服用可能有助于减轻副作用，而很多患者最终会在睡前单次服药，以减轻日间镇静及提高治疗依从性。氯氮平的疗效通常出现在300-450mg/d的剂量下，但一些患者可能需要更高剂量方可充分起效，最高可达900mg/d。测定氯氮平血药浓度有助于调整剂量。

　　

　　使用氯氮平治疗期间，监测安全性非常重要，目的在于尽可能降低不良事件的风险。美国氯氮平风险评估与减害策略（REMS）包括一系列内容，如处方者必须完成所要求的培训，相关材料，以及可追溯患者中性粒细胞绝对计数（ANC）及持续治疗决策记录的共享患者登记中心。氯氮平REMS网站提供了有关ANC界值的指导，包括一般个体及良性种族性中性粒细胞减少个体；后一种情况在非裔人种中最常见，这些个体ANC的正常范围低于标准值。网站同时描述了ANC监测的频率，这一频率因具体ANC数值而不同。由于严重中性粒细胞减少风险最高的时段为开始使用氯氮平治疗后的6个月内，故ANC的监测频率也在这一时段内最高，此后较前降低。对于停用或中断使用氯氮平至少30天的患者，加量方案及监测频率应视同新用药患者。

　　

　　使用氯氮平及其他抗精神病药时，一些早期常见的副作用，如镇静、体位性低血压、恶心，通常可在数天或数周的治疗后改善或消失；可以鼓励患者耐受这些副作用，或临时管理这些短期副作用。其他副作用，如帕金森征及静坐不能，可能会在长期治疗中持续存在，进而需要额外的管理手段。

　　长效针剂

    如果计划使用长效针剂，则通常会首先给予患者相对应的口服剂型，以确保耐受性。由口服剂型向长效针剂转换的过程取决于具体药物，而各药物的产品说明书会描述大致的换算关系，以及是否需要在注射长效针剂后短期联用口服剂型。

　　

    如果患者在治疗开始后数周内显示出疗效，则继续使用同一种药物治疗并监测后续疗效是恰当的。然而如果经过数周的治疗，患者病情改善并不明显（如，改善幅度＜20%），或在症状显着（如，＞50%）改善之前过早进入平台期，考虑是否存在影响治疗反应的因素则很重要。这些因素可能包括共病物质使用、药物代谢过快、药物吸收不佳、与其他药物存在相互作用，以及其他可能影响药物代谢、进而影响血药浓度的效应（如，吸烟）。

　　

　　难以依从治疗是疗效不理想的重要原因之一。当治疗依从性不佳或不确定时，使用长效针剂或可改善依从性及疗效。如果患者使用的是一种血药浓度与临床反应存在一定相关性的药物（如，氯氮平），测定血药浓度也可能有帮助。对于其他抗精神病药而言，血药浓度也有助于判断，治疗依从性不佳或血药浓度低于治疗窗是否为疗效不佳的原因。视患者症状而定，共病其他疾病的可能性应加以考虑；例如，对于存在阴性症状的患者，未治疗的抑郁症也可能存在。

　　

　　如果未发现可能影响治疗反应的因素，则可尝试在有限的时间（如，2-4周）使用更高剂量治疗。尽管关于更高的剂量能否带来额外的获益，目前结论尚不确切，但如果能够耐受，未出现显着副作用，一些患者可以从更高剂量的抗精神病药治疗中得到一定获益。

　　

　　如果剂量调整仍未带来足够的疗效，则可考虑换用另一种抗精神病药，如受体亲和力及副作用情况不同的药物。由于每名患者对抗精神病药的反应包括疗效及副作用都各不相同，因此在优化抗精神病药治疗前，患者可能需要尝试多种药物充分治疗。向患者传递这一可能性也有望对治疗产生帮助。

　　

　　如果患者先后使用两种抗精神病药足量治疗2-4周后，疗效微乎其微或无效，则推荐使用氯氮平。对于持续存在自杀风险、攻击行为风险、其他治疗手段疗效不佳的患者，同样推荐试用氯氮平。如果患者对先前的治疗产生了一定的反应（如，症状改善＞20%），但仍存在显着症状或功能损害，尝试氯氮平治疗可能也是恰当的。事实上，氯氮平在临床中常常使用不足，而很多患者有望从更早考虑启用氯氮平中获益。

　　

　　对于无法耐受氯氮平或对氯氮平治疗不感兴趣的难治性精神分裂症患者，有限的证据显示，使用更高剂量的抗精神病药无法带来获益，而与治疗相关的副作用却可能增多。然而，尝试使用另一种抗精神病药则可能有帮助，尤其是当患者对最近使用的药物无反应或只有部分反应时。

　　

　　也可考虑增效治疗，但这些增效治疗的尝试不应推迟氯氮平治疗。尤其是当患者存在阴性症状或抑郁时，在抗精神病药的基础上联用抗抑郁药增效治疗可能有帮助。针对存在紧张症的患者，可使用苯二氮?治疗，如劳拉西泮。其他增效治疗手段（如，抗精神病药，抗癫痫药，苯二氮?，锂盐）也得到了一定的研究，但证据不一，且主要来自小规模短期开放标签研究。

　　

　　就联用两种抗精神病药而言，一项大规模全国性队列研究显示，相比于抗精神病药单药治疗，联用抗精神病药可降低患者的急诊就诊率及再入院率。此外，并无证据显示，除了各自的副作用之外，联用药物较单药治疗会造成更多的危害。然而，如果联用了多种抗精神病药，监测获益及副作用很重要，且建议一次仅调整其中一种药物的剂量。另外，如果患者在使用稳定剂量药物治疗时出现症状恶化，有必要重新考虑现有治疗计划，而非在现有用药方案上简单地加药。

　　

    使用抗精神病药期间，监测用药依从性、疗效获益及治疗相关副作用非常重要。患者的临床状态也可能受躯体健康状况、其他精神科药物及非精神科药物，以及停止/重新开始吸烟等因素的影响。

　　

　　抗精神病药治疗依从性是影响治疗转归的常见因素。很多因素可能阻碍患者依从治疗，但也有一些因素可以促进患者对治疗依从，具体因人而异。因此，有必要采用以患者为中心的方式，以非评判的态度评估，患者自上次复诊以来在坚持用药方面是否遇到了困难。

　　

　　监测疗效可以帮助医生了解患者的功能损害及症状是否较前减轻，后者包括阳性症状、阴性症状及作为治疗焦点的其他症状。定量评估有助于确定抗精神病药是否真的有效。如果观察到治疗无效或疗效有限，则需要找到导致这一状况的潜在因素（详见本系列第二部分《抗精神病药起始治疗》）。抗精神病药减量过程中，监测疗效也可防范于未然，在更严重的复发之前发现症状的回归。

　　

　　副作用的监测

    监测副作用是贯穿整个抗精神病药治疗过程的重要内容。

　　

　　某些副作用，如镇静及恶心，往往在治疗开始时较突出，但会随着治疗的进行而逐渐消失，至少在一定程度上改善。其他一些副作用，如低血压、静坐不能等，则可能在治疗开始后出现，并随着药物加量而加重。还有一些副作用仅在治疗较长时间后出现（如，迟发性运动障碍），或在患者急性期症状得到控制后逐渐被患者注意到（如，性功能障碍）。治疗过程中需要确定患者真的接受了监测，因为针对代谢副作用的复诊检查及筛查率似乎很低。应询问患者是否出现了其他常见副作用，不同药物的情况也有所不同。

　　

　　使用评定量表有助于确保患者副作用问询的系统性。临床研究中，医师评定的Udvalg for KliniskeUndersogelser（UKU）副作用量表常用于评估副作用，但耗时较多。UKU量表目前已拥有患者自评版本。另一种常用自评量表，Glasgow抗精神病药副作用量表，拥有两个版本：一个版本专门针对使用氯氮平的患者，另一个版本则适用于使用其他抗精神病药的患者。

　　

　　另一些评定量表旨在确定及评估特定类型副作用的严重度，如医师评定的异常不自主运动量表（AIMS）及DISCUS量表，上述两种量表有助于协助临床发现及监测迟发性运动障碍及其他运动障碍。患者自评性功能变化问卷有助于发现抗精神病药治疗的性功能副作用；针对这一副作用，患者往往难以启齿，但却可能因此而停药。

    总论

    与其他大部分药物一样，抗精神病药治疗也可带来很多副作用。以治疗早期为例，常见副作用包括镇静；随体位变化的血压改变；抗胆碱能副作用，如口干、便秘、排尿困难。

　　

　　与抗精神病药多巴胺D2受体拮抗效应相关的副作用中，急性肌张力障碍可出现在治疗早期，高效价抗精神病药（如，氟哌啶醇，氟奋乃静）尤为常见，与喉痉挛相关时可危及生命。抗精神病药恶性综合征（NMS）通常发生在抗精神病药治疗的第一个月内、重新恢复治疗或抗精神病药加量时，表现为高热及自主神经功能不稳等，可能危及生命。静坐不能及药物所致帕金森征也可能在治疗最初几周或药物加量后发生。高泌乳素血症与下丘脑-垂体轴的D2受体拮抗作用有关，可导致乳房增大、溢乳、性功能障碍，以及女性的月经紊乱。泌乳素的这种升高也可出现在治疗的最初几周至几个月内。另一方面，迟发综合征，包括迟发性运动障碍，出现往往较晚，通常是治疗开始后数月甚至数年。

　　

　　代谢综合征相关副作用也很常见，通常在治疗最初几个月内即可被观察到，但也可能在治疗后期出现。这些副作用包括：体重增加；高脂血症；血糖调节紊乱，包括糖尿病的发生。

　　

　　氯氮平治疗与其他抗精神病药较少见的一系列副作用有关。严重中性粒细胞减少最常见于氯氮平治疗初期，可能危及生命；然而，在监测中性粒细胞绝对计数（ANC）的监管要求之下，这一副作用很少见。癫痫往往发生在氯氮平剂量或血药浓度很高，氯氮平迅速加量，或血药浓度发生变化（与药物相互作用或吸烟对药物代谢的影响有关）时。

　　

　　氯氮平相关心肌炎较少见，通常发生在治疗早期；心肌病更少见，通常发生在治疗一段时间后。氯氮平的消化道副作用也很重要，在某些患者中与粪便嵌顿或麻痹性肠梗阻有关。氯氮平治疗期间常可观察到流涎和心动过速，但一般可通过保守治疗加以改善。

　　心血管副作用

    高脂血症

    某些特定抗精神病药，尤其是氯氮平和奥氮平，可增加高脂血症风险。然而也有人指出，一些患者在开始抗精神病药治疗前已存在血脂异常。一些患者出现了与抗精神病药治疗相关的甘油三酯水平升高，但很少升高到发生胰腺炎的程度。目前尚不清楚，抗精神病药治疗期间出现的高甘油三酯血症究竟是药物的直接结果，还是伴随糖尿病、血甘油三酯水平升高的间接结果。

　　

　　针对任何高脂血症患者，评估导致代谢综合征的其他因素均很重要，并需要确保有临床指征的患者正在接受降脂药治疗。

　　

　　心肌炎及心肌病

    据报告，心肌炎和心肌病可发生于一些使用氯氮平治疗的患者中，并导致一些人死亡；尽管有人提出了免疫介导机制，但其病因尚不清楚。

　　

　　对于心肌炎而言，报告发病率从0.015％到8.5％不等，以澳大利亚发病率为最高，原因不明。其他地方的发病率似乎低得多，如早年一项使用美国氯氮平全国注册处数据的研究发现，189,405名使用氯氮平治疗的患者中，有17例确诊心肌炎病例。丹麦2018年开展的一项全国性注册研究发现，3,262名接受氯氮平治疗的患者中，有1名（0.03%）在治疗最初2个月内发生了心肌炎。作者估算，接受氯氮平治疗的患者中，最多有0.28％因氯氮平相关心肌炎而死亡，与使用其他抗精神病药时的心脏不良反应发生率相当。

　　

　　至于心肌病，研究报告的发病率甚至更不明确，但似乎比氯氮平相关心肌炎的发生率还要低得多。

　　

　　心肌病在整个氯氮平治疗过程中均有报告，但心肌炎通常发生于治疗的第一个月内，前兆包括呼吸急促、心动过速及发热，其他表现可能包括疲乏、胸痛、心悸及周围性水肿。这些症状缺乏特异性，导致诊断可能具有挑战性。例如，原发性心动过速在氯氮平治疗时很常见，但并非潜在心脏病的信号；氯氮平起始治疗时可出现发热，但通常迅速缓解，并无心肌炎证据。

　　

　　针对心肌炎及心肌病的监测建议各不相同，但并无证据或共识表明主动筛查有必要或有帮助。然而，如果怀疑心肌炎或心肌病，一项近期发表的系统综述建议心内科会诊，监测C反应蛋白及肌钙蛋白（I和T亚型），如有指征则完善心电图检查。一些患者可能需要完善心脏磁共振成像。

　　

　　若使用氯氮平的患者发生心肌炎或心肌病，临床通常需要停用氯氮平。重新使用氯氮平的后续决策因人而异，应基于氯氮平与其他替代治疗方案相比时的获益及风险。

　　

　　体位性低血压

    体位性低血压，即从卧位或坐位变为站立位时的血压下降，与抗精神病药剂量相关，机制为抗精神病药的α受体阻断作用。严重时，体位性低血压可导致晕厥、头晕或跌倒。年龄较大或严重虚弱的患者，处于氯氮平加量期的患者，以及罹患周围血管疾病或心血管状态受损的患者，发生体位性低血压的风险尤高。

　　

　　必须提醒存在体位性低血压的患者，下床前应在床边坐一分钟，从卧位或坐位到立位时要缓慢移动，如有需要则寻求帮助。体位性低血压的管理策略包括使用支持性措施（如，穿着弹力袜，增加膳食盐及液体的摄入量）；降低抗精神病药的加量速度；抗精神病药减量或分次服用；换用无抗肾上腺素效应的抗精神病药；作为最后的手段，使用具有保盐/液体效应的氟氢可的松增加血管内容量。如果患者正在同时接受降压治疗，则可能需要调整降压药的剂量。

　　

　　QTc间期延长

    心电图中的QT间期反映了心室复极化所需时长，并随心率而变化。目前有多种方法计算校正心率的QT（QTc）间期；尽管Bazett公式仍是药物监测及研究中应用最广泛的公式，但证据显示其他校正公式，如Fridericia和Framingham公式，可以最准确地校正心率及改善死亡率的预测。为准确预测风险，临床医生应熟悉Bazett公式之外的替代校正公式。

　　

　　QTc间期显着延长与尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险增加有关，后者可能导致危及生命的后果，如室颤、猝死。存在QTc间期延长时，抗精神病药物的选择及更换需要全面的利弊评估。QTc间期＞500ms有时被视为值得关注的阈值，但“并没有一个绝对的QTc间期数值，一旦达到即不应使用精神药物”。

　　

　　评估抗精神病药治疗时QTc间期延长的研究在研究质量、样本量、研究对象的躯体健康状况方面各不相同。基于现有资料，根据QTc间期延长及TdP风险对药物进行分类是可行的；然而考虑到数据质量，这种分类也存在不确定性。

　　

　　第一代抗精神病药（FGA）中，氯丙嗪、氟哌利多、硫利达嗪、匹莫齐特似乎与最高的QTc间期延长风险相关。FDA建议，只有在患者对其他可用抗精神病药无临床可接受的反应时，才考虑使用硫利达嗪。匹莫齐特的说明书也包括与药物剂量及QTc间期延长有关的具体说明。健康个体口服氟哌啶醇与QTc间期轻度延长有关；然而针对存在躯体疾病的患者，静脉给予氟哌啶醇时发生QTc间期延长及TdP的风险似乎更高。

　　

　　大多数第二代抗精神病药（SGA）也与QTc间期延长有关，其中齐拉西酮和伊潘立酮的可能性最高。FDA要求齐拉西酮、喹硫平、伊潘立酮及帕利哌酮在产品标签中包含有关QTc间期延长的警告。

　　

　　选择或更换抗精神病药时应考虑到以下因素：患者是否正在使用其他已知可延长QTc间期的药物；患者是否存在可能影响药物代谢、导致血药水平升高的因素；患者是否存在重要的心脏病危险因素（如，先天性长QT综合征，结构或功能性心脏病，心动过缓，心脏性猝死家族史）；与TdP风险增加相关的其他因素（如，女性，高龄，药物诱发QTc间期延长史，严重的急性疾病，饥饿，存在低钾血症、低镁血症、低钙血症或有此风险）。

　　

　　对于存在上述危险因素的个体，如果有更安全的药物替代方法，则不建议使用有监管警告或已知具有QTc间期延长风险的抗精神病药。存在严重心脏病或其他QTc间期延长高危因素时，应考虑请心内科协助诊治，但无心脏高危因素的患者则不需要常规请心内科会诊。

　　

　　心动过速

    心动过速可以是原发性的（如，使用氯氮平时），也可能是机体对体位性低血压的反射反应，或抗胆碱能效应的结果。心动过速在使用氯氮平的患者中似乎尤其常见，但在使用其他抗精神病药尤其是低效价吩噻嗪类药物的患者中也可见到。健康患者或许可以耐受静息脉搏在一定范围内的升高，但已罹患心脏病的患者却未必如此。

　　

　　对于存在显着心动过速（心率高于110-120次/分）的患者，应完善心电图检查，并评估其他可能引起心动过速的原因（如，发热，贫血，吸烟，甲状腺功能亢进，呼吸系统疾病，心血管疾病，摄入咖啡因和其他兴奋剂，其他药物的副作用）。心动过速如果发生在氯氮平治疗早期，则应考虑心肌炎的可能性。

　　

　　使用抗精神病药期间出现心动过速的管理策略包括减量，停用具有抗胆碱能或兴奋效应的药物，以及使用上文提到的方法改善体位性低血压。已有个案报告对药物（如，β受体阻滞剂）治疗持续而显着的心动过速进行了讨论，但除非患者存在症状或心率显着高于120次/分，否则无治疗指征，因为目前尚无法获得来自更严格研究的数据，并且这些药物可能会导致其他副作用，如体位性低血压。

　　

　　如果患者在心动过速的同时伴有疼痛、气短、发热，或心肌梗死/心律问题的征象，则必须紧急评估。

　　

　　内分泌系统副作用

    血糖调节紊乱及糖尿病

    针对随机对照研究（RCT）的荟萃分析，基于人群的研究，以及来自病例对照研究的证据表明，某些抗精神病药（尤其是氯氮平和奥氮平）与高血糖及糖尿病风险增加相关。导致评估抗精神病药相关糖尿病风险更复杂的是，一些首发精神病患者似乎在抗精神病药治疗前已经存在血糖调节异常。此外，肥胖以及与治疗有关的体重增加也可能增加糖尿病风险。然而，也有一些没有其他已知危险因素的患者在抗精神病药治疗早期即出现胰岛素抵抗。另有报告称，一些患者在没有已知糖尿病诊断的情况下出现糖尿病性酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。

　　

　　考虑到罕见的极端高血糖，酮症酸中毒，高渗性昏迷、死亡，以及流行病学研究提示使用SGA时发生不良事件的风险增加，FDA要求所有SGA厂家在其产品说明书中加入有关高血糖及糖尿病的警告。

　　

　　如果精神分裂症患者已经罹患糖尿病，管理原则应遵循面向所有糖尿病患者的现行指南。鉴于严重精神障碍患者的健康状况不尽相同，临床医生还可以帮助患者获得适当的糖尿病治疗，并鼓励其参与生活方式干预，以改善糖尿病的自我管理。针对任何糖尿病患者，评估导致代谢综合征的其他因素也很重要。

　　

　　高泌乳素血症

    高泌乳素血症在使用抗精神病药治疗的患者中很常见。此类药物可通过阻断多巴胺对垂体前叶催乳激素细胞的抑制作用增加泌乳素分泌，因此使用阻断多巴胺受体效应较强的抗精神病药时更容易观察到高泌乳素血症。

　　

　　无论男性还是女性，与泌乳素相关的下丘脑-垂体-性腺轴紊乱均可导致性兴趣降低及性功能受损。高泌乳素血症的其他影响可能包括乳房胀痛、乳房增大及溢乳。由于泌乳素药也可调节性腺功能，高泌乳素血症可导致性腺激素（包括雌激素及睾酮）生成减少，从而导致女性月经周期紊乱或消失。另外在哺乳期母亲中，泌乳素的抑制效应可能有害，应加以考虑。

　　

　　泌乳素慢性升高的长期临床后果不甚明确。慢性性腺功能低下状态可能增加骨质减少/骨质疏松症的风险；精神分裂症患者可能更容易发生骨折，但与抗精神病药所致高泌乳素血症之间尚未确立直接的联系。此外，关于高泌乳素血症对乳腺癌或子宫内膜癌风险的潜在影响，也有人表达了关切；但现有证据表明，此类风险即便存在也可能很小。

　　

　　如果患者存在泌乳素升高的临床症状，则可降低抗精神病药的剂量，或换用对泌乳素影响较小的抗精神病药，如多巴胺受体部分激动剂。也可以考虑使用多巴胺激动剂，如溴隐亭。

　　

　　性功能紊乱

    大多数精神分裂症患者报告称，其性功能存在一定问题。尽管可能有多种因素参与其中，并且不同研究报告的发生率差异很大，但很明确的一点是，抗精神病药可导致性功能障碍。

　　

　　抗精神病药对性功能的影响既可经由NE能及5-HT能受体效应直接介导，也可经由对泌乳素及性腺激素的影响间接介导。男性和女性均可发生性欲减退及高潮缺乏，而男性还会出现勃起功能障碍及射精障碍。另有关于使用特定抗精神病药（如，硫利达嗪，利培酮）时发生逆行射精的报告。此外很重要的一点是，阴茎异常勃起也可与抗精神病药治疗同时发生，特别是有其他潜在危险因素（如，镰状细胞病）的个体。

　　

　　尽管性功能障碍在使用抗精神病药时的发生率很高，但很多患者并不会自发报告此类问题。因此，重要的是应专门询问患者这些副作用。结构化评定量表可评估抗精神病药治疗期间的性副作用，用于补充临床访谈获得的信息。还可以向患者提供有关药物性副作用的宣教，告知患者这些症状可能发生但也可以解决。

　　

　　当抗精神病药的性副作用引发了患者的极大关注时，除了评估其他潜在原因（如，高泌乳素血症，其他药物，心理因素）之外，还应考虑减量或换药。如果发生阴茎异常勃起，则需要邀请泌尿科急会诊。

　　

　　神经系统副作用

    急性肌张力障碍

    DSM-5中，药物所致急性肌张力障碍的定义为——「异常和持续的眼部（眼动危象）、头部、颈部（斜颈或颈后倾）、四肢或躯干的肌肉收缩，发生在开始用药或增加药物（如神经阻滞剂）剂量，或减少治疗锥体外系症状的药物剂量之后的数天内。」沿脊髓走向的中轴肌的肌张力障碍性痉挛可导致角弓反张，即头、颈、脊柱以弓形姿势过度伸展。急性肌张力障碍偶可表现为危及生命的喉痉挛，导致个体无法呼吸。急性肌张力障碍起病急骤，可能对患者造成很大的精神痛苦。由于急性肌张力障碍的外观表现比较剧烈，对此不熟悉的医务人员可能错误地将患者的表现归因于紧张症或行为异常，而眼动危象有时可能被误读为癫痫发作的征兆。

　　

　　接受第一代抗精神病药（FGA）治疗的个体中，估计多达10%的患者会出现急性肌张力障碍发作；使用第二代抗精神病药（SGA）时，急性肌张力障碍的发生率可能低于2%。抗精神病药治疗期间发生急性肌张力障碍的其他高危因素包括：年轻；男性；种族因素；近期使用可卡因；药物剂量高；肌内给药。针对急性肌张力障碍及其治疗的进一步讨论可参见声明11：声明11：APA推荐（1C），针对出现抗精神病药相关急性肌张力障碍的患者，应使用抗胆碱能药物治疗。

　　静坐不能

    DSM-5中，药物所致急性静坐不能的定义为——「主观表述为坐立不安，往往伴有可见的过度运动（例如，双腿的不安运动，双脚交替摇摆，踱步，不能静坐或站着不动），发生在开始用药或增加药物（如神经阻滞剂）剂量，或减少治疗锥体外系症状的药物剂量之后的数周内。」静坐不能有时很难与精神病性障碍相关精神运动性激越加以鉴别，进而造成恶性循环——增加抗精神病药剂量以控制「激越」，导致静坐不能进一步恶化。即便是轻度的、患者能够控制大多数动作的静坐不能，也常常使患者感到极端痛苦，并且是抗精神病药治疗不依从的常见原因。如果任其持续存在，静坐不能会导致心境恶劣，并在某些情况下导致自杀行为。即便使用的是SGA（而非FGA），研究报告的静坐不能发生率也从10%-15%至三分之一不等。针对静坐不能及其治疗的进一步讨论可参见声明13：声明13：APA建议（2C），针对出现抗精神病药相关静坐不能的患者，可考虑以下做法：降低抗精神病药的剂量；换用另一种抗精神病药；联用苯二氮?类药物；联用肾上腺素能β受体阻滞剂。

　　

　　帕金森征

    药物所致帕金森氏综合征（DSM-5中包括神经阻滞剂所致的帕金森氏综合征，以及其他药物所致的帕金森氏综合征）定义为——「帕金森征的震颤、肌肉僵直、运动不能（即丧失运动能力或运动始动困难），或运动迟缓（即动作变慢），发生在开始用药或增加药物（如神经阻滞剂）剂量，或减少治疗锥体外系症状的药物剂量之后的数周内。」药物所致帕金森征的这些症状呈剂量依赖性，通常可在停用抗精神病药后缓解。很重要的一点是需要意识到，药物所致帕金森征有时可在缺乏可识别的运动症状的情况下影响情绪及认知功能；其结果是，临床可能难以将精神分裂症阴性症状或伴发抑郁与药物所致的帕金森征相鉴别。此外，药物所致帕金森征的情绪和认知特征在主观上可能令人不快，并可能导致药物依从性不佳。针对药物所致帕金森征及其治疗的进一步讨论可参见声明12：声明12：APA建议（2C），针对出现抗精神病药相关帕金森征的患者，可考虑以下做法：降低抗精神病药的剂量；换用另一种抗精神病药；使用抗胆碱能药物。

　　

　　恶性综合征

    恶性综合征（NMS）的特征为经典三联征：暴露于多巴胺拮抗剂或停用多巴胺激动剂后（通常是72小时内），出现肌强直；体温升高（至少两次经口测定>100.4℉/38.0℃）；交感神经系统功能不稳，包括高血压及心动过速。另外，NMS患者还可出现血清肌酸激酶水平升高（通常至少为正常范围上限的4倍），呼吸急促，精神状态改变（如，谵妄，木僵），且这些症状缺乏其他确定的病因。然而值得注意的是，NMS的起病及临床特征因人而异，进一步升高了识别的难度。如果误诊误治，NMS可能会致命。

　　

　　如果患者疑似发生NMS，其他诊断考虑包括恶性紧张症，恶性高热（与使用麻醉药有关），中暑（使用抗精神病药治疗的患者易感性升高），5-HT综合征（患者联用了5-HT能药物，如选择性5-HT再摄取抑制剂[SSRI]），血清肌酸激酶水平良性升高，与氯氮平治疗相关的发热，酒精或镇静剂戒断，抗胆碱能综合征，与使用兴奋剂和致幻剂相关的体温升高，中枢神经系统感染，边缘性脑炎，炎性或自身免疫性疾病。

　　

　　几乎所有可阻断多巴胺能受体的药物均有NMS报道，但高效价FGA的风险似乎更高；使用抗精神病药短效肌注针剂、药物总剂量较高、抗精神病药加量过快也可增加风险。NMS的其他高危因素包括：急性激越；脱水；耗竭状态；铁缺乏；躯体疾病；已经存在神经系统残疾；既往NMS发作史。

　　

　　由于NMS很少见，在接受抗精神病药治疗个体中的发生率为0.01%-0.02%，因此有关NMS治疗的大多数证据来自单个病例报告或病例系列研究。发生NMS时，永远应停用抗精神病药，并提供支持性治疗，以保持水合状态，降低体温，以及治疗心血管、肾脏方面及其他的症状。NMS通常呈自限性，大多数患者在停药1周内即可缓解；然而，NMS迁延不愈的情况确实存在，可能与使用抗精神病药长效针剂（LAI）有关。

　　

　　除了停用抗精神病药及提供支持治疗外，还有很多方法已被用于治疗NMS，但证据仅限于病例报告及病例系列研究。苯二氮?类药物如劳拉西泮已被用于治疗NMS——此类药物可以为治疗紧张症带来获益，而恶性紧张症与NMS存在相似之处。作为突触后D2受体激动剂，溴隐亭已被用于抵消抗精神病药的多巴胺拮抗效应。丹曲林是一种直接作用于骨骼肌的肌松剂；由于该药可以为治疗恶性高热带来获益，因此也已被用于治疗NMS，特别是严重病例。如果NMS对上述干预措施无反应，或紧张症状在NMS缓解后仍持续存在，病例报告表明电休克治疗可能是有益的。建议在NMS的应急管理中获得专业协助，如可以通过NMSContact（www.mhaus.org/nmsis/nmscontact）获得帮助。

　　

　　NMS缓解后，重新使用抗精神病药需谨慎，因为有NMS复发的报道。一般而言，恢复抗精神病药治疗时，剂量应逐渐增加，并使用长效针剂以外的抗精神病药，且通常是多巴胺D2受体阻断效力较弱的药物。

　　

　　癫痫

    抗精神病药中，氯氮平相关癫痫发作风险最高，而既往有特发性或药物所致癫痫史的患者风险可能更高。一般性强直性癫痫发作最常见，而其他类型的癫痫发作也可出现。肌阵挛或跌倒发作可能是癫痫发作的先兆。

　　

　　氯氮平加量过快，以及血药浓度或剂量过高时，癫痫发作的风险增加。癫痫的总体发生率为2.8%，其中低剂量（＜300mg/d）为1%，中等剂量（300-599mg/d）为2.7%，高剂量（＞599mg/d）为4.4%。因此，氯氮平缓慢加量至关重要，且加量过程中应警告患者不要驾驶或从事其他有潜在危险性的活动。对于癫痫发作的高危人群，可考虑使用抗癫痫药物开展预防性治疗。FGA可剂量依赖性地降低癫痫发作阈值，并导致全身性强直-阵挛性发作。尽管如此，常规剂量范围内，所有FGA的癫痫发生率均低于1%。

　　

　　对于服用氯氮平或其他抗精神病药时确实出现癫痫发作的患者，神经科会诊对于明确癫痫进一步发作的风险、决定是否适用抗癫痫治疗（如丙戊酸盐）及确定是否需要调整抗精神病药治疗方案具有重要指导意义。

　　

　　迟发综合征，包括迟发性运动障碍

    迟发综合征指持续暴露于抗精神病药所导致的持续异常不自主运动，其中最常见的是迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍及迟发性静坐不能。相比于急性肌张力障碍、静坐不能及药物所致帕金森征，迟发综合征在治疗中出现相对较晚，且持续存在甚至加重，即便抗精神病药已经减量或停用。

　　

　　通常，迟发性运动障碍表现为「舌、下面部和下颌，以及四肢（但有时涉及咽、膈肌或躯干肌肉）的不自主痉挛或舞蹈样运动（持续至少数周）」，而迟发性肌张力障碍及迟发性静坐不能则在现象学上与急性肌张力障碍及急性静坐不能类似。

　　

　　基于现有报道，暴露于市面上任何抗精神病药均可能出现迟发性运动障碍。接受FGA治疗的成年患者中，迟发性运动障碍的发生率约为每年4%–8%，这一风险似乎至少是SGA的3倍。一系列因素与迟发性运动障碍易感性的升高有关，包括：年龄大于55岁；女性；白人或非裔；存在情绪障碍、智力残疾或中枢神经系统损伤；既往或当前存在静坐不能、有临床显着意义的帕金森征或急性肌张力异常反应。

　　

　　尽管大多数迟发性运动障碍患者的症状为轻度，也有一小部分患者的症状可达到中度或重度。迟发性运动障碍可以对生活质量产生重大影响，并可能与社交退缩相关。尽管迟发性运动障碍对患者的影响似乎与症状严重程度有关，但症状较轻的患者也可体验到生活质量所受到的负面影响。

　　

　　降低抗精神病药的剂量后也可观察到运动异常，即撤药性运动障碍，这一现象增加了评估迟发性运动障碍风险的难度。迟发性运动障碍症状的波动也很普遍，并且可能受到诸如社会心理应激源等因素的影响。此外，自发性运动障碍在临床上与迟发性运动障碍难以鉴别；这一现象在抗精神病药问世之前的老年患者中已有描述，而从未接受药物治疗的慢性精神分裂症患者中有20%可观察到这一现象。较长期的研究中，患者往往序贯或同时使用多种抗精神病药，且缺乏针对运动障碍的系统性前瞻性评估，可能对研究结果造成影响。

　　

　　然而，评估迟发综合征的存在很重要，旨在识别、尽可能避免其恶化及制定临床适用的治疗方法。针对迟发综合征及其治疗的进一步讨论可参见声明14：声明14：APA推荐（1B），针对出现抗精神病药相关中重度或致残性迟发性运动障碍的患者，可使用可逆性囊泡单胺转运体2抑制剂（VMAT2）治疗。

　　

　　变应及皮肤副作用

    使用抗精神病药时发生皮肤变应反应的情况较少见，但偶可出现超敏反应，表现为斑丘疹性红疹，通常位于躯干、面部、颈部及四肢。停药或给予抗组胺药通常可有效逆转。

　　

　　其他皮肤副作用方面，硫利达嗪治疗偶与皮肤色素沉着有关。另有报道称，使用利培酮、氯氮平、奥氮平、喹硫平、氟哌啶醇也可出现皮肤反应，包括色素沉着及皮损。光敏反应可导致严重晒伤，此类副作用最常见于低效价吩噻嗪类药物。据报道，长期使用氯丙嗪者暴露于日光的皮肤可出现蓝灰色变色。因此，应指导正在使用这些药物的患者避免过度日晒，并使用防晒霜。

　　

　　消化系统副作用

    抗精神病药最常见的消化道副作用与此类药物的抗胆碱能效应有关，包括口干和便秘。应围绕便秘的监测教育患者及其家属，出现便秘时应立即向医生报告。尤其是使用氯氮平时，消化道低动力可能非常严重，并可能导致粪便嵌顿或麻痹性肠梗阻。因此，如果患者便秘严重或无法缓解，应给予紧急医疗处理。

　　

　　为防止高危患者（如，老年患者，使用氯氮平者）发生便秘，可将便秘相关药物（如，其他抗胆碱能药及阿片类药物）的剂量及数量降至最低。可以开始使用粪便软化剂（如，多库酯）。应鼓励患者活动及锻炼，以刺激消化道运动。

　　

　　如果便秘已经发生，一线治疗包括粪便软化剂（如，多库酯）或渗透性泻药（如，乳果糖，聚乙二醇，比沙可啶），二线治疗包括刺激性泻药（如，番泻叶，番泻叶茶，药鼠李，匹可硫酸钠）。如果便秘持续不愈，应考虑灌肠（如，磷酸钠盐灌肠液）。可能需要联用多种方法治疗便秘，并预防其复发。

　　

　　抗精神病药也有肝脏副作用的报道，包括肝酶水平升高及胆汁淤积性黄疸。胆汁淤积性黄疸很少见，主要与氯丙嗪有关，通常发生于治疗开始后的第一个月内，通常需要停药。然而，鉴于抗精神病药诱发黄疸的情况相对少见，在判定黄疸为抗精神病药所致之前，应评估其他潜在的病因。

　　

　　血液系统副作用

    血液系统副作用是使用氯氮平时的重要顾虑，但有报道称其他抗精神病药也有此类副作用，包括白细胞生成受抑制、紫癜、溶血性贫血及全血细胞减少。以氯丙嗪治疗为例，一过性良性白细胞减少（白细胞计数<3,500/mm3）很常见，0.08%的患者可出现严重的中性粒细胞减少症，通常发生在治疗最初数月内。

　　

　　使用抗精神病药治疗时发生严重中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症的病因尚不明确。如氯氮平的此类副作用可能与复杂多基因性状有关，人类白细胞抗原基因（HLA）位点或肝转运体基因可能参与其中。初步估计显示，使用氯氮平的患者中有1%-2%会出现严重的中性粒细胞减少症，其中约15%可出现潜在致命的粒细胞缺乏症。然而，来自氯氮平登记处的最初五年的监测数据显示，严重中性粒细胞减少症的发生率为0.38%，其中只有3.1%的病例死亡。2018年的一项荟萃分析显示，接受氯氮平治疗的患者中有0.9%出现严重的中性粒细胞减少症，病死率为2.1%。对于使用氯氮平的全部患者而言，死于严重中性粒细胞减少症的比例为0.013%，提示如果开展恰当的监测，氯氮平是相当安全的。然而应建议正在使用氯氮平的患者，一旦出现任何感染迹象（如，咽痛，发热，虚弱，萎靡）即应立即报告，以便决定是否开展其他评估。

　　

　　如果已发生严重的中性粒细胞减少症，如果能立即停用氯氮平，并针对继发的并发症（如，败血症）开展强化治疗，情况通常是可逆的。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已被用于加快粒细胞生成及缩短恢复时间。

　　

　　尽管有报道称，发生严重中性粒细胞减少症后，患者有望成功地恢复氯氮平治疗，但复发的风险仍然很高。对于既往经多轮其他抗精神病药治疗失败、但对氯氮平反应良好的患者，重新启用氯氮平的获益与风险需要与患者及相关家庭成员进行全面的考虑及讨论。此种情况下，个案报告建议使用G-CSF降低中性粒细胞减少症的复发风险，但证据仍有限。

　　

　　眼科副作用

    抗精神病药最常见的眼科副作用与此类药物的抗胆碱能效应有关，包括视物模糊及开角型青光眼恶化。长期使用低效价药物硫利达嗪及氯丙嗪可发生色素性视网膜病变及角膜混浊，尤其是剂量较高（如，硫利达嗪＞800mg/d）时。对于包括喹硫平在内的第二代抗精神病药而言，并无证据表明用药患者的白内障风险有所升高。然而，如果患者需接受白内障手术，则有术中发生虹膜松弛综合征的报告。这一并发症与使用阻断肾上腺素能α1受体的药物有关。

　　

　　尽管抗精神病药的眼科副作用较少见，但鼓励患者定期开展眼部护理对于维持良好的视力很重要，尤其是考虑到这一群体经常存在糖尿病及其他可影响视力的情况。

　　

　　其他副作用

    抗胆碱能副作用

    某些抗精神病药的抗胆碱能效应（与抗帕金森药物联用时即共同发挥抗胆碱能效应）可造成一系列外周副作用，包括口干、视物模糊、便秘、心动过速、尿潴留，以及对体温调节功能的影响（如，高温环境下体温过高）。中枢抗胆碱能副作用包括学习和记忆功能受损，以及认知速度减慢。

　　

　　大多数抗胆碱能副作用为轻度且可耐受，因此常常被忽略。然而，此类副作用可能对患者产生多种影响，包括生活质量下降及严重的健康并发症。例如，口干可增加多种口腔科并发症的风险，为缓解口干而摄入高热量液体则可导致体重增加。抗毒蕈碱型受体效应在老年人中尤其值得关注，可导致尿潴留、意识模糊、粪便嵌顿、抗胆碱能中毒（谵妄、嗜睡、幻觉）等问题。抗精神病药或抗帕金森药的抗胆碱能效应可诱发急性闭角型青光眼，但如果青光眼已得到了妥善的治疗，那么患者似乎也可以在谨慎监测下耐受这些药物。

　　

　　选择初始抗精神病药时，应将药物的抗胆碱能负担纳入考虑，尤其是年龄较大的患者，以及躯体状况提示其抗胆碱能并发症风险可能较高的患者。选药时很重要的一点是，医生要对患者的总抗胆碱能负担心里有数，不仅要关注抗精神病药，还要关注抗帕金森药、泌尿科药物（如，奥昔布宁），非选择性抗组胺药（如，羟嗪，苯海拉明），以及其他具有抗胆碱能效应的药物。出于这一考虑，具有抗胆碱能效应的抗帕金森药通常不作预防性使用。

　　

　　已出现的抗胆碱能副作用通常与剂量有关，因此可通过降低药物剂量或分次服药加以改善。针对抗帕金森病药抗胆碱能效应的进一步讨论可参见声明12。

　　

　　

　　发热

    使用抗精神病药的患者一旦出现发热（＞38℃），则应及时评估可能的病因，包括恶性综合征（NMS）或感染。炎热天气下，精神障碍患者发生酷暑相关不良事件的风险增加，且一些抗精神病药及抗胆碱能药可影响体温调节；因此对于无法进入空调环境的患者，应考虑到中暑的可能性。

　　

　　使用氯氮平的患者在治疗最初几周内可出现短暂的自限性发烧，并对支持治疗反应良好。然而，评估是否存在可能危及生命的并发症，如NMS、严重中性粒细胞减少症、心肌炎，同样相当重要。

　　

　　镇静

    镇静是抗精神病药相当常见的副作用，可能与抗组胺能、肾上腺素能、多巴胺能效应有关。镇静副作用在治疗早期最为突出，而很多患者可在持续用药后部分耐受此副作用。对于激越患者，治疗初期的镇静副作用可带来治疗获益；若患者存在入睡困难，睡前的镇静效应也可能是好事。然而，持续存在的镇静，包括日间困倦、睡眠时间延长及认知敏锐度降低，则可能干扰患者的社交、娱乐及职业功能。

　　

　　降低日剂量，将每天的药量合并至睡前单次服用，或换用镇静效应较轻的抗精神病药，均有望降低镇静作用的严重程度。咖啡或其他咖啡因制品在早晨可能为患者带来帮助，但同时也存在药物相互作用风险（如，导致心动过速，提高包括氯氮平在内的药物的血药浓度）。联用兴奋剂类药物通常无济于事，且可能带来其他副作用。如果镇静很严重或发生镇静的风险很高（如，氯氮平加量期间），应警告患者不要驾驶或从事具有潜在危险性的活动。

　　

　　流涎

    流涎（或唾液过多）是氯氮平的常见副作用，但也可见于使用其他抗精神病药的患者。流涎的病因尚不清楚，但可能与唾液清除减少有关；也有人推测，这一副作用与药物对毒蕈碱型胆碱能受体或肾上腺素能α受体的效应有关。流涎可导致生活质量下降，也可能与吸入性肺炎等并发症相关。

　　

　　对于存在流涎的患者，可以鼓励其白天咀嚼无糖口香糖，从而刺激吞咽反射。鉴于夜间流涎对患者的困扰可能尤其严重，可建议患者晚上将毛巾放在枕头上，并在夜间更换干净的毛巾，以最大程度地减少不适感。

　　

　　流涎副作用的药物治疗证据来自小规模研究及个案报告，包括使用小剂量或局部抗胆碱能药，如格隆溴铵或舌下给予眼用阿托品1%滴剂；另有针对苯海拉明的研究。然而，由于氯氮平及其他抗精神病药本身已具有较强的抗胆碱能效应，而抗胆碱能药对流涎的改善作用较弱，故应谨慎加用同样具有抗胆碱能效应的药物。针对严重难治性病例，特拉唑嗪及肉毒杆菌毒素也有应用。

　　

　　体重增加

    大多数抗精神病药可导致体重增加；这一副作用似乎与抗组胺H1受体效应有关，而5-HT和毒蕈碱型胆碱能受体效应也可能参与其中。已有综述及meta分析对不同抗精神病药治疗下的平均体重增加及体重增加≥7%的患者比例进行了比较；然而，即便使用同一种抗精神病药，不同患者的体重增加幅度也有很大差异。体重通常在治疗最初6个月内进行性增加，但也有一些患者的体重会无限期增加。相比于年龄较大的患者，年轻首发患者可能更容易出现体重增加。确定用药患者是否出现体重增加时，客观测量较患者自我报告更有效。

　　

　　肥胖常导致死亡及疾病风险的增加，包括心血管疾病、高血压、癌症、糖尿病、骨关节炎及睡眠呼吸暂停。因此，抗精神病药治疗时的体重增加也可导致躯体疾病及死亡的增加。预防体重增加应成为重中之重，因为减肥对于大多数患者而言很困难。针对体重增加5-10磅的患者即应积极采取行动，因为肥胖个体很少能通过减肥方案实现至少10%的减重。

　　

　　大量研究评估了特定干预措施防治抗精神病药所致体重增加的有效性。营养干预措施显示出了轻度但一致的获益；尽管愿意且能够参加此类研究的患者或许缺乏代表性，但营养干预同时有益于整体健康，而不局限于减重。此类手段包括专业化的行为健康干预措施，面对面的社区干预措施（如，WeightWatchers），以及包括送餐（JennyCraig）及线上干预措施（如，OmadaHealth）在内的服务。此外，鉴于很多重性精神障碍患者存在营养方面的问题，一些治疗项目已开始将营养师纳入治疗团队。已拥有研究证据的其他非药物干预手段包括锻炼及认知行为疗法。

　　

　　如果能与初级保健医生合作，则可以考虑药物减重，其中有关二甲双胍的研究数量最多。目前已经证明，二甲双胍对无高血糖的人是安全的，在减重方面显示出轻度获益（平均体重减轻3-4kg），还可逆转肥胖或其他代谢问题患者的代谢异常。然而，大多数相关研究规模很小，随访时间不超过6个月。数项研究显示，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可为减重带来轻度获益；针对托吡酯，也有小型研究也发现了轻度获益。其他一些药物尽管拥有小型研究或病例系列研究证据，但结果的一致性相对较低。这些药物有限的证据及轻度的获益应与潜在的不良反应风险相权衡。

　　

　　对于使用抗精神病药后体重显着增加的患者，另一个选择是换用或联用增重效应较轻的药物。如病情允许，其他可引起体重增加的药物（如，丙戊酸盐）应逐渐减量并停用。制定此类决策时需考虑患者对当前药物治疗方案的反应，更换药物后复发对患者构成的风险，以及换药在减重或其他副作用方面带来获益的可能性。针对所有出现体重增加的患者，评估导致代谢综合征的其他原因也很重要。

　　

　　就精神分裂症患者减重而言，锻炼带来的益处似乎很小。尽管如此，很多精神分裂症患者并不参与体育锻炼，而建议其开展锻炼对整体健康、心肺健康及其他功能方面有益。也可考虑一些聚焦精神障碍患者的健康促进指导干预（如In SHAPE项目），此类措施有望带来体重及心血管风险的下降。

　　

    APA推荐（1A）：如果精神分裂症患者在使用抗精神病药后症状改善，则应继续使用抗精神病药治疗。*（*：应在以患者个体为中心、包括循证学非药物及药物治疗手段的治疗计划中实施。）

　　

　　对于诊断精神分裂症且症状在抗精神病药治疗后得到改善的患者，抗精神病药维持治疗可带来大量获益，包括降低复发、再住院及死亡风险。然而，如果长期使用此类药物，患者也同时面临着体重增加、镇静、运动障碍风险的升高。此外，一些研究还提出了以下问题：长期使用抗精神病药是否可能与其他功能或健康不良转归相关，包括脑体积下降。需要注意的是，这些数据异质性很高；相比于不治疗，几乎没有证据表明维持治疗对转归有负面影响。通过预防性干预措施（如，针对体重增加的早期干预，筛查血脂及血糖异常），以及谨慎监测药物副作用，上述风险可以得到减轻。尽管如此，随着治疗的进行，仍有必要在共同决策的背景下与患者共同回顾抗精神病药维持治疗的利弊。如果能让患者家属或其他支持人员也参与到这样的讨论中，通常是有益的。

　　

　　尽管抗精神病药维持治疗对于大多数患者而言是有益的，但保持良好的治疗依从性仍然相当困难，且每名患者对治疗依从的阻碍因素、促进因素及动机各不相同。调动患者家属或其他支持人员的积极性有助于患者建立良好的依从性。

　　

　　对于某些患者而言，抗精神病药的剂型可能影响依从性。例如，对于那些客观上难以吞咽药物，或主观上对药物存在矛盾心理、不一定真正将其咽下的患者，可优先选择口崩片或口服液剂型。还有一些患者可能倾向于使用长效针剂；对于既往治疗依从性差或存疑的患者，长效针剂可能尤其适用。

　　

　　持续评估抗精神病药维持治疗的获益及副作用，以判断是否需要调整剂量或换药，同样非常重要。采用量化手段对于系统评估各个维度有帮助。最佳药物剂量指能够提供最大治疗获益且副作用可耐受的剂量。对于某些患者而言，治疗过程中需要调整剂量，以维持这种动态平衡。例如，联用或停用可能产生相互作用的药物，吸烟状态的变化，体重的变化，肝肾功能的变化，以及药物吸收情况的变化（如，减肥手术）等因素，均可能影响当前抗精神病药的药代动力学，导致需要加量或减量。为尽可能减低长期副作用的风险，使用半衰期较长的药物尤其是使用长效针剂时，调整剂量时需要考虑这些药物效应的长期性。

　　

　　针对抗精神病药减量的原理及方法，现有证据仍然有限。除非特殊情况下需要紧急停药，否则建议逐渐减量，并密切监测症状复发。

　　

　　与患者的共同决策应考虑患者的康复目标，换药或减量的潜在获益（如，改变或减少副作用）及潜在危害。此外，患者的纵向病程及诊断的确定性也应纳入考虑。一些患者可能仅仅是精神病短暂发作，或精神病性障碍诊断尚不确定（如，可能是物质所致精神病，或心境相关精神病），或许并不需要长期抗精神病药维持治疗。然而另一方面，慢性、反复发作、精神分裂症诊断明确的患者如果停药，转归则可能很差。除症状复燃及复发外，停药还可能与住院、法律问题、未来治疗反应下降及社会心理转归较差相关。如果能让患者家属或其他支持人员参与到有关换药或减量的讨论中，通常是有益的。

　　

　　利弊权衡

    ▲ 收益

    继续使用已被证明有效的抗精神病药可维持病情的改善，并促进功能水平及生活质量的提高（研究证据强度高）。与不进行维持治疗相比，抗精神病药维持治疗还可降低死亡率。相反，停药可能与症状更重、住院风险更高及长期转归更差相关，包括长期死亡率更高（研究证据强度低）。

　　

　　▲ 伤害

    抗精神病药维持治疗的危害视具体情况而定，取决于患者目前是否出现了显着的药物副作用。对于耐受良好的患者而言，长期风险包括抗精神病药所致迟发综合征；对于其他患者而言，长期风险会因特定副作用而有所不同，而代谢副作用可导致长期健康风险。一些研究引发了人们对抗精神病药治疗时脑体积变化的担忧，但这些发现异质性很高且不一致。

　　

　　▲ 患者偏好

    临床经验表明，很多患者对抗精神病药治疗的配合度较高，能接受抗精神病药作为治疗计划的一部分，当药物已经带来症状的改善时尤其如此。事实上，一项针对患者个人偏好的调查提示，患者将更清晰思考的能力，以及停止幻觉或偏执观念的能力，视为使用抗精神病药的与疗效相关的重要原因。患者还可能重视抗精神病药维持治疗所带来的长期获益，包括复发、住院及死亡风险的下降。

　　

　　然而，患者也报告了对药物副作用的担忧，尤其是体重增加、镇静及不安；这些副作用可能导致其不愿长期使用抗精神病药。此外，一些患者在感觉良好或认为自己不需要治疗的情况下可能选择不用药。

　　

　　▲ 结论

    抗精神病药维持治疗的潜在益处远大于危害。尽管抗精神病药也有可能带来显着的危害，且此类药物的长期效应尚未得到深入的研究，但精神分裂症本身对患者生活的影响也很严重，而抗精神病药维持治疗的获益也拥有一致的证据。总体而言，与不治疗相比，抗精神病药维持治疗似乎可以降低死亡率。另外，使用最低有效剂量，根据患者特征及其个人偏好选择药物，以及根据药物副作用、药理学特征及其他因素选药，均有望减轻维持治疗的潜在危害。

　　使用同一种药物维持治疗

    APA建议（2B），如果精神分裂症患者在使用抗精神病药后症状改善，则可继续使用同一种抗精神病药治疗。*（*：应在以患者个体为中心、包括循证学非药物及药物治疗手段的治疗计划中实施。）

　　

　　如上所述，症状改善后，抗精神病药维持治疗很重要。具体而言，对于确诊精神分裂症的患者，继续使用抗精神病药有很多益处，包括降低复发、再住院及死亡风险。很明确的一点是，持续使用有效且耐受性良好的抗精神病药优于潜在的病情不稳或停药。这一推论也与临床观察一致，即个体化选择抗精神病药非常重要。临床研究发现，与持续使用同一种抗精神病药相比，换药与过早停药显着相关。

　　

　　出于上述原因，对于大多数患者而言，持续使用同一种药物将是最佳选择。然而在某些情况下，患者可能需要从一种抗精神病药换用另一种药物。例如，患者可能对初始治疗产生了一定程度的反应，但仍存在显着的症状或功能损害，进而需要尝试其他药物。换药的另一个原因是，如果当前使用的口服药物并无相应的长效针剂，开始使用长效针剂则相当于换药。患者个人偏好，药物可及性，以及药物副作用，也可能成为换药的动机。考虑到代谢综合征及肥胖的长期健康风险，体重增加及糖尿病或代谢综合征问题也是讨论换药的常见情形。

　　

　　一项随机对照研究中，研究者评估了由奥氮平、喹硫平或利培酮换用阿立哌唑以降低代谢风险的效果。结果显示，换用阿立哌唑与非高密度脂蛋白（HDL）胆固醇、血甘油三酯及体重的改善，以及十年内冠心病风险的轻度下降显着相关，但代谢综合征风险并无显着降低。此外，与继续使用初始药物的患者相比，换用阿立哌唑的患者停药比例更高，但症状严重度及住院率未显着升高。CATIE研究则显示，患者如果在治疗早期遭遇疗效或耐受性问题，后续换用其他药物也可以获得较好的转归。

　　

　　上述发现表明，某些情况下换药可能给患者带来获益，但同时也建议在共同决策的背景下与患者一起回顾换药的潜在益处及风险。与患者的共同决策应考虑患者的康复目标，换药或减量的潜在益处（如，改变或减少副作用）及潜在危害。让患者家属或其他支持人员参与到讨论中通常是有益的。

　　

　　探讨换药最佳方法的研究有限。常用的方法是交叉减停，即第一种抗精神病药缓慢减量，与此同时第二种药物逐渐加量。然而，现有的为数不多的研究显示，逐渐减停第一种抗精神病药与骤停并无差异；此外，开始使用第二种药物的同时立即停用第一种药物，或等待一段时间后再停用第一种药物，也没有差异。无论采用哪种方法，如果需要换药，谨慎监测对于避免依从性降低及病情波动均至关重要。视药物的药理学特性包括药代动力学和受体结合情况而定，换药期间可能出现药物副作用，如换用镇静效应轻的药物后出现失眠，以及换用D2受体阻断效力弱的药物后出现撤药性运动障碍等。

　　

　　利弊权衡

    ▲ 收益

    使用已被证明有效的抗精神病药可维持病情的改善，并促进功能水平及生活质量的提高。相反，更换抗精神病药可能与早期停药、症状加重、病情不稳及治疗耐受性下降相关。

　　

　　▲ 伤害

    持续使用同一种抗精神病药的危害可能因人而异，具体取决于患者目前是否出现了显着的药物副作用。继续使用同一药物可导致更高的长期风险，如抗精神病药的代谢副作用或迟发综合征，但这取决于药物的副作用情况。某些情况下，换用另一种药物可能会加重长期副作用的风险，而非降低此类风险。

　　

　　▲ 患者偏好

    临床经验表明，大多数患者倾向于使用能改善症状的抗精神病药。当患者发现药物有效且耐受性良好时，一旦不能继续使用该药，则可能出于对症状复发、功能下降、住院风险及其他潜在后果的现实担忧而感到焦虑。然而，其他一些患者也可能因为对副作用及其他某些因素的担忧而不愿继续使用某种抗精神病药。

　　

　　▲ 结论

    持续使用同一种抗精神病药的潜在好处可能大于危害。尽管大多数患者希望在治疗有效后继续使用相同药物，但某些情况下患者可能需要换药，药物副作用，药物可及性，以及患者个人偏好，都可能在是否继续使用同一种抗精神病药中扮演着角色。