一般而言，半衰期＜24小时的抗精神病药通常建议每日分多次服用。然而，越来越多的证据显示，这些药物每日单次服用同样拥有良好的疗效及耐受性。例如，一项今年发表的针对随机对照研究的meta分析显示，相比于每日多次服药，每日单次服药的疗效相当，且焦虑、困倦等副作用更少。

　　

　　上述结果看似与药代动力学知识存在冲突，实则不然。例如，一项针对PET及SPECT研究的汇总分析显示，与抗精神病药的血药浓度相比，中枢神经系统D2受体占有率的下降速度其实更慢。这意味着抗精神病药即便已经在血中“半衰”，在大脑中却未必，因此不需要很高的给药频率。并且，上述现象对于各种类型的抗精神病药均成立，包括氯氮平。

　　

　　很多国家的氯氮平药品说明书均建议每日分2-3次服用，出发点很可能在于该药半衰期较短（12-16小时）。例如在东亚邻国日本，氯氮平剂量超过50mg/d即建议每日分次服用。然而，氯氮平每日睡前单次服用（q.n.）的用法在临床中也极为常见；此时患者服药更便利，日间镇静副作用往往也更轻。

　　

　　在这一背景下，有必要针对一个相对较大的患者样本比较两种给药方案的利弊，而来自东亚人群的数据对于国内实践或许尤其有意义。

　　

　　

　　近日，日本冈山精神医学中心Kohei Kitagawa及其合作者于J Clin Psychopharmacol.发表brief report，对一项日本研究（PMID 34046160）的数据进行了二次分析，旨在比较氯氮平每日单次服药与多次服药时的血药浓度，及其与氯氮平疗效及副作用的相关性。

　　

　　本项横断面分析共纳入了108名日本精神分裂症或分裂情感性障碍患者的数据。这些患者分别来自日本国内排名第三及第四的两所精神专科医院，年龄43.0±10.1岁，56.5%为男性，25.0%为住院患者，38.9%吸烟，氯氮平的平均剂量为357.5±136.9mg/d。很多患者同时联用了心境稳定剂、苯二氮䓬等药物。

　　

　　研究者使用群体药代动力学模型估算了两种给药方式下的氯氮平峰谷浓度，使用日文版简明精神病性症状评估量表（BE-PSD）评估客观疗效，使用日文版Glasgow氯氮平副作用量表（GASS-C-J）评估患者主观体验到的副作用。以下介绍主要发现：

　　

　　

　　43.5%的患者为每日单次服药，且全部为睡前服用。每日服药两次和三次的患者比例分别为41.7%和12.0%。82.4%的患者氯氮平日剂量＞200mg/d，每日单次服药及多次服药者的剂量无显著差异。

　　

　　

　　氯氮平剂量为400mg/d时，无论氯氮平和/或去甲氯氮平的峰浓度或谷浓度，每日单次服药及分次服药均无显著差异。

表1 氯氮平400mg/d时的血药浓度（Kitagawa K, et al. 2021）

　　

　　

　　BE-PSD的五个条目（精神病性症状、思维紊乱、阴性症状、兴奋/躁狂、抑郁/焦虑）中，每日单次服药仅抑郁/焦虑条目的评分显著高于多次服药（2.6 vs. 1.6, p<0.01），其他四个条目评分均无显著差异。GASS-C-J的全部16个条目中，两组均无显著差异。

　　

　　

　　多重回归分析显示，较低的抑郁/焦虑评分与每日多次服药显著相关。患者年龄（p=0.11）、氯氮平剂量（p=0.20）、门诊/住院（p=0.20）、使用抗胆碱能药物（p=0.95）、心境稳定剂的给药方案（p=0.07）等因素均与每日多次服药无关。

　　

　　

　　本项研究中，近44%的患者每日单次服用氯氮平，即便剂量已经较高（如＞300mg/d）。每日单次服药时，氯氮平和/或去甲氯氮平的峰浓度与谷浓度均与多次服药无显著差异。除抑郁/焦虑症状外，两种服药频率下患者的症状水平无显著差异，主观副作用体验同样相仿。

　　

　　就疗效而言，每日多次服药时患者的抑郁焦虑水平较低，但药物峰谷浓度似乎并无显著差异。作者推测，更高的服药频率或许可以在日间带来安慰剂效应，进而减轻焦虑；氯氮平的镇静副作用或许也可以降低焦虑水平。然而，另一项针对利培酮的分析显示，每天单次服用利培酮者的焦虑水平反而较多次服用者低，提示不同抗精神病药在给药频率与焦虑的相关性上可能存在差异。

　　

　　尽管存在一定的局限性，如横断面设计导致无法确认因果关系等，但基于现有结果，无论从血药浓度还是从客观疗效及主观副作用的角度出发，氯氮平每日单次服药似乎都是可行的。相比于每日需要服药多次，患者通常更倾向于单次服药，依从性也更佳。未来有必要开展研究以验证上述发现，并澄清给药方案与临床转归之间的因果关系。

　　

　　文献索引：Kitagawa K, So R, Nomura N, Tsukahara M, Misawa F, Kodama M, Uchida H, Bies R, Straubinger T, Banker C, Mizuno Y, Mimura M, Takeuchi H. Clozapine Once-Daily Versus Divided Dosing Regimen: A Cross-sectional Study in Japan. J Clin Psychopharmacol. 2021 Dec 6. doi: 10.1097/JCP.0000000000001492. Epub ahead of print. PMID: 34879387.