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抗精神病药的疗效与副作用机制
2022-02-06 20:40:16 来自:医脉通 作者:师建国 阅读量:1
  抗精神病药物(antipsychotics)主要用于治疗精神分裂症和其他具有精神病性症状的精神障碍的一类药物。抗精神病药物主要通过对受体的作用,以实现其治疗目标。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识,却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。

  
  目前临床常用的治疗精神分裂症的药物按药理作用可以分为两类:典型抗精神病药物(传统抗精神病药物) 和非典型抗精神病药(非传统抗精神病药)两种。典型抗精神病药物以氯丙嗪为代表,主要用于治疗精神分裂症、躁狂症;而目前抗精神病药物研发的焦点集中于非典型抗精神病药物上。
  
  1、第一代抗精神病药
  
  第一代抗精神病药(First-generation antipsychotics, FGAs),又称神经阻滞剂(neuroleptics),典型抗精神病药物,传统抗精神病药物,或称多巴胺受体阻滞剂。自20世纪50年代氯丙嗪的问世,传统抗精神病药在临床应用已有近70年,其疗效确凿,剂型齐全。其主要药理作用为阻断中枢多巴胺D2受体,治疗中可产生椎体外系副作用和催乳素水平升高。这些药物诞生于1952 年, 主要有氯丙嗪、氟哌啶醇等,极大地改善了对精神分裂症的治疗,并为许多精神药物的发现铺平了道路。这些药物通过阻断中脑-边缘-皮质DA通路D2受体, 发挥抗精神病作用。
  
  第一代抗精神病药主要作用于脑内D2受体,为D2受体阻断药,其他药理作用还包括对α1、α2肾上腺素受体、毒蕈碱M1受体,组胺H1受体等的阻断作用。临床上治疗幻觉、妄想、思维障碍、行为紊乱、兴奋、激越、紧张等有明显疗效。对阴性症状及伴发抑郁症状疗效不明确。虽然其EPS发生率较新型抗精神病药高,但价格便宜,在临床仍在使用。
  
  第一代抗精神病药物可进一步分为低、中、高效价三类。低效价类以氯丙嗪为代表,镇静作用强、抗胆碱能作用明显、对心血管和肝脏毒性较大、锥体外系副作用小、治疗剂量较大;中效价类和高效价类分别以奋乃静和氟哌啶醇为代表,抗幻觉妄想作用突出、镇静作用较弱、对心血管和肝脏毒性小、锥体外系副作用较大、治疗剂量较小。
  
  第一代抗精神病药物由于药物不良反应较多, 目前已是精神分裂症的二线用药。
  
  2、第二代抗精神病药
  
  第二代抗精神病药(second-generation antipsychotics, SGAs),又称非典型抗精神病药、非传统抗精神病药、新型抗精神病药、现代抗精神病药等。
  
  第二代抗精神病药与传统抗精神病药相比,它们有较高的5-HT2受体阻断作用,称DA-5-HT受体拮抗剂,对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性,包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑等。这类药物由于临床作用谱广、对阳性和阴性症状均有效,引发EPS比率较小或不明显,目前被美国、欧洲、世界精神卫生协会推荐为一线药物。第一代抗精神病药物及第二代抗精神病药物氯氮平作为二线药物使用。
  
  第二代抗精神病药物在治疗剂量时,较少产生锥体外系症状,但少数药物催乳素水平升高仍明显。按药理作用分为四类:
  
  ①5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂(serptonin-dopamine antagonists,SDAs),如利培酮、齐拉西酮。  
  ②多受体作用药(multi-acting receptor targeted agents,MARTAs),如氯氮平、奥氮平、喹硫平。  
  ③选择性多巴胺D2/D3受体拮抗剂,如氨磺必利。  
  ④多巴胺受体部分激动剂,如阿立哌唑。
  
  这些药物是20世纪60年代后开发的, 通过对NE、5HT2二个系统的协同作用达到治疗精神分裂症阳性症状、阴性症状及情感症状和认知障碍的目标, 同时减少锥体外系副反应(EPS)和催乳素水平升高等不良反应, 具有一定的临床应用。代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等。
  
图1  抗精神病药物的作用机制
  
图2  抗精神病药物的神经化学理论
  
  3、作用机制
  
  精神分裂症的症状群主要有阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状、敌对攻击症状。精神分裂症的治疗都是对症治疗,通过受体的作用达到治疗目的。不同的受体,发挥了不同的作用。
  
  新的观点认为,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加,而是多巴胺受体的敏感性增加。DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关。原发性前额叶DA功能降低——引起阴性症状;继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进——引起阳性症状。DA阻断药物对精神分裂症有治疗作用,经典抗精神病药主要阻断DA传递,经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状,D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制,而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致,有行为激活作用。精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变,表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致DA能活动亢进。
  
  D2阻断可能是抗精神病药所必须的,目前凡是临床有效的抗精神病药无一例外地必然有D2受体阻滞的特点,中脑边缘叶D2受体拮抗可改善阳性症状,中脑皮层DA阻断与阴性症状加剧有关,黑质-纹状体和中脑皮层5-HT2A阻断: 增强DA传导,改善阴性症状和减少EPSs发生。
  
  目前认为,几乎所有的抗精神病药物都能阻断脑内多巴胺受体(尤其是多巴胺D2受体)而具有抗精神病作用。大多数抗精神病药物与多巴胺能D2受体结合紧密。这一作用似乎既与药物的抗精神病活性有关,又与它们易导致运动障碍有关。PET研究提示,当D2受体的占有率在60%~70%时就可以获得抗精神病效果,高于此水平则锥体外系运动障碍有关。
  
  大致地说,传统抗精神病药(尤其是吩噻嗪类)主要有4种受体阻断作用,包括多巴胺能D2受体、胆碱能M1受体、去甲肾上腺素能α1受体和组胺能  H1受体。新一代抗精神病药在阻断多巴胺D2受体基础上,还通过阻断脑内5-羟色胺受体  (主要是5-HT2A受体),增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用。
  
  抗精神病药物的药理作用广泛,除了上述阻断作用以外,还具有加强其他中枢抑制剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血液系统的影响等作用。
  
  (1)主要受体的阻断作用
  
  ①多巴胺受体阻断作用:主要是阻断D2受体,脑内多巴胺能系统有四条投射通路:
  
  中脑——边缘通路:中脑边缘和中脑皮质通路起源于腹前盖区,终止于边缘和皮质,影响认知、动机和奖励系统。近来关于在纹状体处DA释放的正电子发射断层显像(PET)研究表明,精神分裂症患者这些区域的细胞外的DA浓度较正常人群为高。有的研究者认为精神分裂症患者DA受体敏感性增高,会导致精神分裂症发病。中脑边缘(纹状体腹侧,包括伏隔核)通路多巴胺功能的增强通常认为与精神分裂症的阳性或精神病性症状(如幻觉和妄想)有关。阻断中脑——边缘通路具有抗幻觉妄想等抗精神病作用有关,典型抗精神病药物的临床效价与D2受体阻滞程度相关,主要改善精神分裂症的阳性症状。
  
  黑质——纹状体通路:黑质纹状体通路起源于黑质,终止于纹状体,调节运动性行为、认知和感觉系统。黑质——纹状体通路与锥体外系副作用有关,阻断出现EPS,黑质纹状体通路的多巴胺受体长期阻断,可导致受体功能上调,其后果是出现迟发性运动障碍(TD)。
  
  中脑——皮质通路:功能的减弱、多巴胺功能的低下与精神分裂症的阴性症状(情感淡漠、兴趣丧失、社会性退缩与思维贫乏)和认知损害有关。阻断中脑——皮质通路具有改善阴性症状、认知损害和抑郁症状。
  
  下丘脑——垂体的结节漏斗通路与催乳素水平升高导致的副作用有关,如性功能障碍,闭经。
  
  小结:
  
  黑质纹状体通路——EPSs  
  中脑边缘通路——抗精神病作用  
  中脑皮质通路——多种作用(阴性症状)  
  结节漏斗通路——催乳素分泌
  
  多巴胺D2 和D3 受体拮抗假说:
  
  D3受体是多巴胺神经末梢突出前受体的一种,选择性分布于伏隔核,对多巴胺的合成及释放均起作用。研究发现,D3受体可能参与精神分裂症、药物成瘾及帕金森等精神疾病的发病。同时,D3受体拮抗剂对认知功能的改善及阴性症状的治疗可能与大脑皮质前额叶 释放的乙酰胆碱有关。能够拮抗D2及D3受体的SGAs,如氨磺必利、舒必利等对患者抑郁症状及阴性症状均具有明显的改善。
  
  多巴胺D1受体激动、D2 受体拮抗双重作用与病因相匹配假说:
  
  中枢多巴胺功能失衡病因论点表明,精神分裂症患者阳性症状的靶区位于皮质下结构。这些位置的D2受体功能亢进,导致阳性症状的发生,有D2受体拮抗作用的FGAs及SGAS对阳性症状均有较好疗效;患者PFC的D1受体的功能下降导致阴性症状,D1受体拮抗剂可明显改善学习障碍。正电子发射断层呈像技术直接验证,患者D1受体结合能力的下降与阴性症状程度呈正相关,因而, 能够有效改善大脑皮质前额叶D1受体功能的低下是SGAs有效治疗阴性症状的关键。兼备多巴胺D1受体激动D2受体拮抗双重作用的SGAs,成为新型SGAs的研究热点之一,为提高患者治疗的有效性提供了新思路。
  
图3  抗精神病药物的作用机制
  
图4  抗精神病药物的多巴胺通路
  
  ②5-羟色胺受体阻断作用:主要是阻断5-HT2A受体。5-羟色胺(5-HT)神经源于中脑被盖核和中缝核,这两个核投射到皮质、纹状体、海马和其它边缘系统区域。早期的精神分裂症病因学假说认为脑内5-HT能活动过度导致疾病。5-HT阻断剂具有潜在的抗精神病作用,5-HT2/D2受体阻断比值高者,锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状。治疗阴性症状主要通过阻断5-HT2A受体,增加前额叶DA的释放,缓解阴性症状。
  
  5-HT与抗精神病药:
  
  50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关。5-HT是一种重要单胺递质,与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关。精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变,表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制,从而导致DA能活动亢进。  
  阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致,而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能,从而改善阴性症状来治疗精神分裂症。  
  对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs,而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制,使DA的释放轻度增加,抵消了部分DA拮抗作用,减少EPSs。
  
  5-HT2A受体的重要性:
  
  5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点。  
  阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关。  
  阻滞5-HT2A可以减少EPSs。  
  致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合。  
  阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性,改善抑郁及焦虑。
  
  DA和5-HT假说之间的联系:
  
  5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状。  
  5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复。  
  5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs。  
  5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志。  
  SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放。
  
  ③肾上腺素能受体阻断作用:主要是阻断α1受体。可产生镇静作用以及直立性低血压、心动过速、性功能减退、射精延迟等副作用。研究发现,α2肾上腺素受体拮抗剂对经典D2受体拮抗剂疗效有增强作用。具有强效抗精神病活性的氯氮平的有效性被发现与其对α2肾上腺素受体的拮抗作用相关。另外,因为多巴胺及乙酰胆碱对患者的学习和记忆能力有明显提高,所以增加大脑皮质前额叶内乙酰胆碱的释放,对患者认知功能的改善有明显作用。
  
  ④胆碱能受体阻断作用:主要是阻断M1受体。可产生多种抗胆碱能副作用,如口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍等。
  
  ⑤组胺受体阻断作用:主要是阻断H1受体。可产生过度镇静和体重增加的副作用。
  
  ⑥谷氨酸能效应:γ-氨基丁酸(GABA)是抑制性神经递质,相反,谷氨酸是兴奋性神经递质,促进离子流动的谷氨酸受体有3种:α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑基丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸受体和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体,均引起兴奋性中毒,Ca2+进人细胞,激活磷脂酶C,破坏细胞骨架膜成分;激活核酸内切酶,破坏DNA,导致细胞功能失调,终致细胞死亡。谷氨酸能亢进可引起情感障碍、焦虑障碍、运动障碍、物质依赖和厌食,谷氨酸能不足可引起精神分裂症和发作性睡病,谷氨酸能过度亢进或低下都可引起认知障碍。有许多研究报告称精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸功能降低,而谷氨酸能活性的降低是由于谷氨酸受体N-甲基-d-门冬氨酸(NMDA)受体含量下降所致。另外非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环己哌啶即phencyclidine(PCP),在正常人群及精神分裂症病人中均可引起阳性症状、阴性症状及认知损害症状。抗精神病药物可阻断苯环己哌啶即phencyclidine(PCP)的某些临床作用,所以可改善阳性症状、阴性症状及认知损害症状。
  
  ⑦神经发育假说:精神分裂症患者的大脑在未达到成年期前的各个阶段发生了神经环路的病理性改变,从而导致阳性症状或阴性症状的出现。
  
  综上所述,脑内多巴胺神经系统平衡也许与5-HT、肾上腺素和乙酰胆碱等多种神经递质的相互协调作用存在关联。多巴胺受体各亚型中,通过阻断D2受体可以改善患者阳性症状,激动D1受体能够治疗阴性症状,阻断D3受体能够改善阴性症状的同时降低成瘾性。此外,药物对5-HT受体部分亚型的作用也能对治疗患者的阳性、阴性症状发挥较好的协同治疗作用。
  


  
图5 抗精神病药物受体药理学特点比较


  
图7. 不同情感的化学物质基础

图8. 乙酰胆碱通路
  
  (2)第一代抗精神病药作用机制
  
  对中脑-大脑皮层和中脑—边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应:阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状。
  
  对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应:运动障碍和EPSs。
  
  D2受体占有与抗精神病作用的相关性:65~70%为有效阈值,>80%时,EPSs↑
  
  受体结合特征:主要为D2受体。
  
  疗效: 阳性症状为主。
  
  不良反应: EPSs, TD、心动过速、S-T改变、Q-Tc延长、猝死、体重增加、性功能减退、认知损害、继发性阴性症状。
  
  依从性:差。
  
  第一代抗精神病药物能作为多巴胺 D2受体阻断药与中枢多巴胺 D2受体结合,此外也能与毒蕈碱能 M1 受体、肾上腺素受体及组胺 H1受体结合,因其作用的靶点较多,导致患者常会出现过度镇静、心动过速、心血管反应及直立性低血压等副反应,对多个脏器都有较大的影响。
  
  (3)第二代抗精神病药作用机制
  
  氯氮平改变了抗精神病药的基本特性—D2受体阻断机制。
  
  新的研究显示,非典型抗精神病药能增加大脑皮质前额叶(prefrontalCortex,PFC)而不是边缘系统伏隔核中的多巴胺释放,考虑因其具有5-HT2A受体拮抗作用及较弱的D2受体拮抗作用有关。相关研究发现,精神分裂症病人中枢5-HT含量与正常人有差异,5-HT系统与DA系统之间具有广泛的调节作用,DA既是5-HT2A受体的部分激动剂,又能直接激活 5-羟色胺1A亚型(5-HT1A)受体、2C亚型(5-HT2C)受体及 3 亚型受体(5-HT3)受体;HT2A受体在多巴胺神经元上也有表达。5-HT及 DA在多种精神疾病的发病过程中均起作用。由此,HT2A受体及 D2受体拮抗作用联合,使得阴性症状有明显的改善,与此同时,因第一代抗精神病药物诱发的锥体外系反应也可得到改善。
  
  高5-HT2A拮抗(超出对D2的拮抗):
  
  多受体作用机制:以D2拮抗为基础,强调DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡。
  
  D2受体占有的快速解离:持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性,当内源性DA浓度较高时更具竞争性。
  
  受体亚型选择性作用:D4拮抗、 D2部分激动、D1激动;5-HT1A激动、5-HT2A拮抗;甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KA拮抗; α1和α2拮抗;M2、4激动和M1、3、5拮抗。
  
  NMDA(N-methyl-D-aspartic acid receptor,即为N-甲基-D-天冬氨酸受体),是离子型谷氨酸受体的一个亚型,分子结构复杂,药理学性质独特,不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用,如调节神经元的存活,调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用,有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。
  
  AMPA 受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体,AMPAR)介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递,其在突触后膜的动态表达与长时程增强(Long-term potentiation,LTP)、长时程抑制(Long-term depression,LTD)的诱发和维持有关,参与调节学习、记忆活动。AMPAR在β-淀粉样蛋白作用下的过度胞吞和裂解致其在突触后膜缺失,可致突触损伤和功能障碍,与阿尔茨海默病早期认知障碍密切相关。AMPAR还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤,Ca2+通透性AMPAR亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病神经元的功能障碍甚至死亡。此外,AMPAR还参与tau蛋白的异常磷酸化及神经原纤维缠结的形成。因而突触后膜AMPA受体数目和功能异常可能是导致阿尔兹海默病发生的重要环节。
  
  藻氨酸(kainic acid,KA)是一种具有强烈的兴奋作用和致痫作用的兴奋性毒素,是离子型谷氨酸受体的激动剂。
  
  新一代抗精神病药的疗效:
  
  阳性症状: 新型抗精神病药优于或等同经典抗精神病药。
  
  阴性症状: 新型抗精神病药优于经典抗精神病药对原发性阴性症状可能有效。
  
  其它症状: 焦虑/抑郁和认知症状明显优于经典抗精神病药,敌对攻击与经典抗精神病药相近。
  
  优点: EPSs、TD少或无。
  
  利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应,迄今未发现过量中毒报道,较少增加催乳素分泌(利培酮和阿密舒必利除外),较少发生性功能障碍。
  
  缺点:体重增加(5-HT2C、 H1受体阻断)、体位性低血压(α1受体阻断)、过度镇静 (H1受体阻断)、抗胆碱能不良反应(M1受体阻断)。
  
  非典型抗精神病药根据药理作用分类:
  
  非典型抗精神病药的受体结合特性:5-HT2A > > D2。
  
  主要分三类:
  
  主要为5-HT2A/D2:5HT2A/D2受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受性。目前被广泛使用的抗精神病药,均具有较高 5-HT2A/D2受体的阻滞比例。如维思通、齐哌西酮和寿廷多。
  
  多受体结合:氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平。
  
  选择性作用于D2:阿米舒必利、阿立哌唑。
  



图9 抗精神病药物的治疗作用的药理机制


图10. 5-羟色胺通路
  
  抗精神病药物(AP)治疗的风险有耐受性事件:无生命危险的不良事件,如药物诱导的泌乳素增高(PRL↑)、性功能障碍等。安全性事件:有生命危险的不良事件,如心血管疾病(CVD)、代谢综合征(metabolic  syndrome,MS)、恶性综合征(NMS)、猝死、粒细胞缺乏、糖尿病酮症酸中毒等。
  
  4、第一代抗精神病药物的不良反应发生机制
  
  抗精神病药阻断黑质-纹状体通路上的多巴胺D2受体,最常引起锥体外系运动障碍;拟5-羟色胺(5-HT)能抗抑郁药增加5-HT能,5-HT激动黑质-纹状体通路突触前膜上的5-HT2A受体,抑制多巴胺释放,导致突触后膜D2受体激动不足,次常引起锥体外系运动障碍。急性锥体外系运动障碍包括药源性帕金森氏征、静坐不能和急性肌张力障碍,慢性锥体外系运动障碍是指迟发性运动障碍。
  
  (1)药源性帕金森氏征
  
  当纹状体的D2受体阻断或激动不足时,引起肌张力增高;肌张力增高导致随意运动受限,故运动减少;肌张力增高导致肌肉代谢增加,肌肉代谢增加导致皮脂腺分泌旺盛,引起油脂面;每根肌纤维的收缩不是持续的,而是有收缩-松弛-收缩的节律,我们平时不用力时,肌肉中有许多根肌纤维交替收缩,我们感受不到这种节律,当我们用力到极限时,所有肌纤维都在紧张的收缩-松弛-收缩,与对抗力量已达到平衡点,此时的肌纤维在松弛的瞬间已无其他肌纤维收缩来填补,使这一瞬间出现松动,紧接着又进入收缩期,肢体由松动时的位置再度回到收缩时的位置,如此反复,表现颤抖。例如,两个人比手劲,都很用力,势均力敌,到高潮时,用力的前臂会出现颤抖。这就可理解,在肌张力普遍增强的背景下,大块肌肉(如股四头肌)的肌纤维多,代偿力强,不易出现颤抖;小块肌肉(如手指伸肌)的肌纤维少,代偿力弱,易出现颤抖,即震颤。
  
  (2)急性肌张力障碍
  
  抗精神病药阻断黑质-纹状体通路上的多巴胺D2受体,引起肌张力增高,当局部肌张力增高到痉挛的地步时,表现急性肌张力障碍,通常是发作性的,除了动眼危象、斜颈外,其他部位的肌痉挛可表现为各种不典型症状。
  
  (3)静坐不能
  
  静坐不能是一种运动性坐立不安。静坐不能的发生机制可能与抗精神病药阻断黑质-纹状体通路上的多巴胺D2受体,引起肌张力增高,当肌张力增高不完全时,只是肌肉中的某些肌纤维收缩,导致难以忍受的不适感,病人通过反复收缩整块肌肉(不断运动)来抵消这种不均匀收缩,改善不适感。也可能与DA/胆碱能或DA/5-HT能神经递质紊乱和失衡有关。有研究者指出,起源自腹侧被盖区的多巴胺A10神经元可能在抗精神病药所致静坐不能中扮演着角色。焦虑可影响静坐不能的表现;静坐不能的主观成分类似于焦虑;静坐不能的突出运动表现类似于不宁腿综合征,而后者对苯二氮?治疗可产生反应。
  
  (4)迟发性运动障碍
  
  机制:抗精神病药阻断黑质-纹状体通路上的多巴胺D2受体,引起肌张力增高,当长期阻断D2受体时,引起D2受体敏感性适应性增加,D2受体功能增强,降低肌张力,局部肌张力降低导致拮抗肌群的肌张力相对增强,局部会缓慢向拮抗肌群方向运动,机体下意识察觉到这种不平衡,自动纠正该运动,如此往复,引起缓慢而重复的运动,即迟发性运动障碍。
  
  病程:在服抗精神病药后,偶尔数月就引起迟发性运动障碍,通常是数年后才引发,在服药期间或断药后发生。症状可以持续,也可以随时间延长而自发缓解。静止时出现,当有意识地控制、有目的运动或睡眠时,能暂时抑制该运动障碍。
  

  
  5、 第二代抗精神病药物的主要副作用:体重增加机制
  
  非典型抗精神病药物的药理特征同时具有拮抗5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺(D2)受体,但是与D2受体快速解离。有研究者提出假说,认为非典型药物的非典型性就在于能否在与D2受体结合后快速解离。
  
  非典型抗精神病药物优先作用于中脑边缘DA系统,所以EPS少;受体作用广谱,体外皮层5-HT2受体亲和力>D2受体亲和力。体内5-HT2受体占据>80%,D2受体占据<80%。
  
  第二代抗精神病药物主要副作用代谢综合征(metabolic Syndrome, MS),其机制主要是阻断H1受体,通过“三多一少”有体重增加,(“三多”多吃、多饮、多睡,“一少”是耗能少)导致代谢综合征。
  
  多吃多饮:进食能增加下丘脑组胺水平,组胺激动下丘脑腹内侧核H1受体,抑制食欲,形成一角反馈环路。氯氮平和米氮平阻断 H1受体,阻断这一负反馈环路,引起多吃;阻断H1受体还强化抗胆碱 能,引起口干,增加喝高能量饮料的概率。
  
  多睡:结节乳头核组胺神经元以弥散方式投射至大脑皮质、海马和脑干,激活H1受体,一方面激动皮质锥体神经元和丘脑中继神经元,另一方面激动胆碱能上行神经元,维持平静性觉醒,保证其认知操作、学习和创造活动,故结节乳头核为唤醒中枢。抗H1受体降低觉醒性,增加慢波睡眠,第一代抗组胺药(如扑尔敏)就是这样发挥镇静作用的。一般说来,阻断H1受体效价高的抗精神病药镇静效应较强,即使阻断H1受体的效价低,只要给足剂量,依然能引起镇静效应,例如,喹硫平阻断H1受体的效价较低,但用量高,依然能引起镇静效应。在通常处方剂量,其镇静率是奥氮平(20%~40%)>齐拉西酮(14%~24%)>喹硫平(6%~11%)>利培酮(3%~10%)=阿立哌唑(3%~  10%)。镇静的好处是改善焦虑、激越和失眠,坏处是引起多睡、损害记忆储存、心绪不良、类阴性症状、精神运动性阻滞和驾驶技能损害。
  
  耗能少:给啮齿类动物中枢用H1受体激动剂,可升高褐色脂肪组织解耦联蛋白I型mRNA的表达水平,反映了耗能增加。可认为,H1受体拮抗剂可减少耗能。
  
  看来,阻断H1受体是不典型抗精神病药增加体重的关键,体重增加与升高血糖幅度基本一致。
  
  代谢综合征是指在个体中多种代谢异常情况集结存在的现象,这些异常包括体重增加(腹型肥胖),高血压,高血糖,脂代谢紊乱(血脂异常)等,有其二即可诊断。代谢综合征增加心血管疾病和2型糖尿病的风险,引起过早死亡。
  
  代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态(复合疾病状态),是一组复杂的代谢紊乱症候群,与药物、患者的遗传、饮食及环境因素密切相关,是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。其具有以下特点:
  
  ①多种代谢紊乱集于一身,包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症,这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础。  
  ②有共同的病理基础,目前多认为它们的共同原因就是肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。  
  ③可造成多种疾病增加,如高血压、冠心病、脑卒中、甚至某些癌症,包括与性激素有关的乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌,以及消化系统的胰腺癌、肝胆癌、结肠癌等。  
  ④有共同的预防及治疗措施,防治住一种代谢紊乱,也就有利于其他代谢紊乱的防治。
  
  总之,我们需要牢记:抗精神病药没有所谓的“副”作用,只有“核心”作用。“副”作用只要发生在患者身上,对于患者而言并不“副”,事实上就是“核心”作用。这才是一种基于患者(而非基于疾病或症状)的临床见解。
  

表5.抗精神病药受体结合抑制常数Ki(nmol)
  

图11. 抗精神病药物的代谢副作用
  

图12. 理想抗精神病药物
  
  【参考文献】
  
  1.Roth, BL; Driscol, J (12 January 2011). "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Archived from the original on 8 November 2013. Retrieved 26 November 2013.
  
  2.喻东山,葛茂宏,苏海陵主编。精神科合理用药手册(第三版)。南京:江苏凤凰科学技术出版社,2016:094-099.
  
  3.喻东山,葛茂宏主编。精神疾病临床治疗手册。南京:江苏学技术出版社,2009:9-10.
  
  4.李建民主编。精神病学。北京:清华大学出版社,2011:242-248.
  
  5.郝伟主编。精神病学(第6版).北京:人民卫生出版社,2008:209-217
  
  6.刘协和,袁德基主译。牛津精神病学教科书。成都:四川大学出版社,656-669
  
  7.师建国主编。实用精神病学。北京:科学技术出版社,111-140
  
  8.百度百科、360百科等。
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