SSRIs类抗抑郁药能否长期使用（上）：获益与风险　　

　　

　　

　　选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）主要包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰。目前认为，SSRIs可选择性地阻断突触前神经元钠/钾三磷酸腺苷酶依赖性5-HT转运体，抑制5-HT再摄取，进而发挥治疗效应。

　　

　　SSRIs常用于治疗抑郁症（MDD）、广泛性焦虑障碍（GAD）、创伤后应激障碍（PTSD）、强迫症（OCD）及经前期烦躁障碍（PMDD）等。这些疾病多呈慢性复发-缓解病程，患者长期用药的现象相当普遍。然而，SSRIs治疗应持续多长时间，长期使用（如＞24个月）是否利大于弊，目前并无共识性的意见。

　　

　　在这一背景下，美国麻省总医院Robyn P. Thom博士及其合作者于J Psychiatr Pract.发表综述，围绕长期使用SSRIs的获益与风险进行了探讨，并给出了相应的临床建议。本文简要介绍有关SSRIs长期治疗利弊的核心内容：

　　

　　

　　心境及焦虑障碍存在复发倾向。数据显示，50%的成年抑郁症患者报告称，自己的抑郁发作始于童年期；青少年抑郁患者中，30%-70%在日后复发。抑郁复发的高危因素包括女性、治疗延迟、既往抑郁发作次数多、存在残留症状等。焦虑障碍也存在类似特点。

　　

　　基于上述考虑，多部主流指南建议，急性期抑郁焦虑症状缓解后应继续使用SSRIs，以预防复发。例如：

　　

　　

　　例如，一项随机双盲安慰剂对照研究纳入了140名对氟西汀开放标签治疗反应良好的复发性抑郁患者，并将其随机分入氟西汀20mg/d维持治疗组（n=70）及安慰剂组（n=70），进行48周的双盲治疗。结果显示，氟西汀组有20%的患者复发，而安慰剂组的这一比例为40%，氟西汀的优势具有显着性意义（P=0.01）。并且，氟西汀组患者持续无症状的时间也显着长于安慰剂组（295天 vs. 192天， p=0.002）。

　　

　　艾司西酞普兰、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀预防抑郁复发的研究结果与氟西汀类似。此外，一项针对帕罗西汀的随机双盲对照研究显示，相比于减量，使用与急性期相同的剂量进行维持治疗的复发风险显着更低。

　　

　　另有自然观察性研究显示，即便抑郁患者长期使用SSRIs单药治疗，病情持续保持平稳，继续用药仍可带来显着获益。该研究共纳入了87名病情稳定5年的抑郁症患者，其中60人继续接受SSRIs单药治疗，另外27人在随后2-5个月内逐渐减停SSRIs。结果显示，继续用药组维持缓解状态的可能性显着高于停药组（HR=4.9, P<0.001），一年内的复发率分别为26%和62%，至复发时间分别为38个月和10个月。

　　

　　

　　SSRIs是PMDD的推荐治疗药物，且目前仍是证据最强的治疗手段。罹患PMDD的绝经前女性宜长期进行SSRIs维持治疗，直至绝经；后者定义为连续12个月无月经周期。

　　

　　针对未共病抑郁或焦虑障碍的PMDD患者，可以考虑仅在月经周期中的黄体后期出现症状时服用SSRIs；然而，对于PMDD模式不太明确或共病抑郁焦虑障碍的患者，建议持续服用SSRIs。围绝经期内，也建议PMDD患者持续服用SSRIs，因为这一时段的月经周期往往无法预测。

　　

　　此外，围绝经期是应激及抑郁易感性升高的时段，不建议在这一时段停用抗抑郁药，尤其是当患者共病PMDD时。

　　

　　患者长期（＞24个月）使用SSRIs时，医生应考虑到一系列风险。例如，尽管各种SSRIs的副作用存在一定差异，但所有SSRI均可导致头痛、消化道不适、失眠、性功能障碍、疲乏、焦虑加重等副作用，且均存在因竞争性代谢而发生药物相互作用的风险。此外，半衰期较短的SSRIs更容易发生撤药综合征。

　　

　　一项纳入45项meta分析的伞形评价显示，与抗抑郁药治疗直接相关的不良健康转归很少。一些研究显示，长期使用SSRIs与某些不良事件可能存在相关性，如自杀风险升高、老年人髋部骨折、后代罹患孤独症谱系障碍、早产等围产期并发症、APGAR评分低、产后出血等，但在调整混杂因素后，上述相关性都难以令人信服。然而，我们并不能由此断定，长期使用SSRIs不存在任何风险。

　　

　　例如，很多人认为抗抑郁药的副作用主要发生于治疗早期，并会随着治疗的进行而逐渐改善，“忍一忍就好了”。然而，一项调查纳入了180名使用抗抑郁药3-15年的患者，发现这些患者仍存在一系列与用药相关的困扰，如：

　　

　　一些患者表示，自己需要更多有关长期用药风险的信息，以及关于如何停用抗抑郁药的支持。

　　

　　体重增加及代谢异常是长期使用抗抑郁药时需要关注的问题之一。例如，一项纳入119,608名5-20岁患者的队列研究显示，SSRIs及SNRIs与2型糖尿病发病风险的升高显着相关，且使用时间更长、累积剂量更大、日剂量更高时，上述相关性更强。另有研究显示，至少一部分SSRIs与代谢综合征的临床及生化因素相关，使用SSRIs的患者有必要监测肥胖及血脂异常。未来应进一步开展研究，评估SSRIs长期用于年轻患者及其他易感人群时的代谢风险。

　　

　　SSRIs用于老年患者的证据相对较少，且这一人群的用药风险可能与年轻人存在差异。例如，一项纳入60,746名65岁及以上患者的回顾性队列研究显示，SSRIs总体比较安全，但跌倒（HR 1.66, 95%CI: 1.58-1.73）及低钠血症（HR 1.52, 95%CI: 1.33-1.75）的调整后风险比在所有抗抑郁药种类中最高。总体而言，老年患者使用SSRIs的风险高于年轻患者，但未能有效治疗的风险又比药物本身的风险高得多。

　　

　　Wang等开展了一项回顾性队列研究，纳入了来自一项抑郁筛查研究的3,688名60岁及以上个体，随访5年。结果显示，与那些同样罹患严重抑郁但未使用SSRIs的患者相比，使用SSRIs者在随访期间罹患痴呆的风险显着更高（HR=2.26, P=0.0005）。尽管潜在混杂因素可能扮演了一定的角色，但上述结果提出了“SSRIs导致认知衰退”的可能性。

　　

　　综上，现有证据显示，SSRIs的总体安全性良好；然而医生必须认识到，即便“总体安全”，长期使用也可能出问题。开展SSRIs维持治疗之前，应确定患者存在长期用药的适应证；当适应证不再存在，或出现超出治疗获益的风险时，应考虑减停SSRIs，而不应凭惯性长期用药。

　　

　　

　　抗抑郁药快速耐药（tachyphylaxis），即外国民间所说的“Prozac poop-out”，在临床中并不少见——一些患者起初对抗抑郁药治疗反应良好，症状完全消失或显着改善，但在随后的用药过程中出现症状反复；问题在于，此时抗抑郁药并未减量，或仍在推荐剂量范围内。

　　

　　抑郁患者发生快速耐药时，临床表现经常与最初的症状不同，如植物神经症状较前减少，而心境症状较前增多。患者如果很早即出现耐药，一种可能性在于，最初的“疗效”其实来源于安慰剂效应，而非真实的药理学效应。

　　

　　抗抑郁药快速耐药的发生率为9%-33%，危险因素包括既往抑郁发作次数多、既往使用过的抗抑郁药多、既往复发间隔时间短、症状缓解不完全等。这些临床发现似乎与STAR*D研究结果一致：前两轮抗抑郁药治疗反应不佳的患者中，只有19%对之后的药物治疗反应良好，且一年内复发的比例接近一半。

　　

　　此外，抑郁症状更严重的患者，尤其是内源性抑郁患者，发生抗抑郁药快速耐药的风险更高。然而，相比于不伴精神病性症状的患者，伴此类症状者发生快速耐药的风险是否更高，目前尚不清楚。

　　

　　

　　SSRIs撤药综合征指停药或显着降低剂量后数天至数周内新出现的、令人痛苦的躯体及神经精神症状，自SSRIs上市后不久即有大量报道，且症状复杂多样。Berber等基于常见撤药症状的首字母形成缩略词“FINISH”，可能有助于记忆：

　　

　　常见的神经系统症状包括感觉异常及患者常说的“过电感”；常见的心境症状包括焦虑、激越及轻躁狂；另有一项大规模病例对照研究显示，骤停抗抑郁药后的14天内，患者自杀未遂的风险显着升高。

　　

　　SSRIs撤药症状通常发生于停药或显着减量后1-10天内，并在2-3周内自发缓解。重新使用原抗抑郁药或另一种抗抑郁药后，撤药症状可在2-3天内改善。SSRIs撤药症状通常较轻且具有自限性，但也有一些患者的撤药症状相当严重、迁延不愈。一项纳入14项研究的系统综述显示，撤药症状的发生率为27%-86%，加权后为56%；其中一些研究显示，近46%的患者认为自己的撤药症状“极其严重”；25%的患者焦虑持续12周以上；部分患者的撤药症状可持续3年以上。另有骤停帕罗西汀后发生反跳性惊恐发作、焦虑及失眠症状的报道。

　　

　　按照一般的观点，SSRIs连续使用4-6周后才可能出现撤药症状；DSM-5抗抑郁药撤药综合征诊断标准要求，抗抑郁药连续使用至少一个月。

　　

　　帕罗西汀是半衰期最短的SSRI，使用该药的患者发生撤药综合征的风险似乎最高；然而，使用SNRIs及其他SSRIs时也可发生撤药综合征，甚至包括SSRIs中半衰期最长的氟西汀。与撤药症状相关的高危因素包括抑郁起病年龄小、共病焦虑障碍、既往曾出现撤药症状等。SSRIs使用时长及撤药过程的时长能否预测发生撤药综合征的风险，目前仍存在争议。

　　

　　SSRIs撤药综合征的确切发生机制尚不明确，目前认为可能与SSRIs抑制5-HT转运体后5-HT受体下调、5-HT能相对不足有关。撤药症状也可能反映了其他受5-HT调节的神经递质系统的变化，如NE、DA、GABA，以及大脑外存在5-HT受体的组织，如消化道。

　　

　　症状的持续时长及出现时间可用于鉴别撤药症状及复燃/复发。例如，患者在停用SSRIs后很短时间内即出现累及多个系统的不适，而非抑郁症状缓慢、隐匿的回归，则撤药综合征的可能性更大。

　　

　　历史上，人们使用“撤药综合征”这一术语描述抗抑郁药的停药症状，而非“戒断综合征”，目的在于减轻相关污名，并将SSRIs与可导致成瘾及依赖的精神活性物质相鉴别。然而，近期两项综述的作者建议，“撤药综合征”抹煞了问题的严重性，应改为“戒断综合征”。

　　

　　

　　

　　氟西汀半衰期较长，通常不需要逐渐减停；半衰期中等的SSRIs，如艾司西酞普兰、氟伏沙明，减停药物的过程应持续2周；半衰期较短的SSRIs，如舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰，减停药物的过程应至少持续4周。然而，缓慢减停药物并不能100%预防撤药症状的发生。

　　

　　

　　相比于传统的三环类抗抑郁药，SSRIs拥有副作用更少、过量安全性更好、使用方便（如每天仅需服药一次）等优点，进而在临床中得到了广泛的使用。对于很多患者而言，长期使用SSRIs利大于弊。

　　

　　尽管如此，启动SSRIs治疗前仍应开展全面的诊断性评估，以排除潜在躯体疾病，如特定种类的肿瘤、血液病、感染、甲状腺疾病、心血管疾病等；当前患者的不合理用药及药物副作用、生活应激源、激素变化、物质使用/滥用的情况也需加以考虑。

　　

　　除了定性诊断之外，初始评估还应明确患者病情的严重程度。对于轻中度患者，使用抗抑郁药前应首先考虑开展心理治疗的可行性。

　　

　　此外至关重要的一点是，有必要与患者讨论他/她对药物治疗的期望值。很多患者相信，药物能解决他们在生活中遇到的所有问题，只要服药就能万事大吉；对于缓解症状而言，药物是唯一必需的干预措施。事实上，虽然精神疾病的某些核心症状，如失眠、心境、精力方面的问题，的确可以通过用药加以改善，但指望药片去消灭人生中全方位的痛苦是不现实的。

　　

　　因此，临床有必要了解患者希望从SSRIs治疗中获得什么，并强调非药物治疗的重要性，包括减压，令人身心愉悦的锻炼，心理治疗（如认知行为治疗、人际治疗），以及更健康的生活方式。

　　

　　对于那些使用SSRIs后病情显着改善的抑郁焦虑患者而言，过早减停药物是复发重要的高危因素。那么，用药多长时间才算足够？换言之，使用SSRIs多长时间后，获益风险的天平开始逐渐向停药倾斜？

　　

　　首先，SSRIs治疗并非始于患者首次将药物服下，而应始于首张处方之前的医患沟通。例如，应首先告知患者大致的疗效及潜在副作用，充分起效所需要的时间（如，3-5周），预计的治疗时长，其他干预手段（如心理治疗、减压、健康生活方式）的价值，以及持续监测疗效的必要性。此外，应教育患者监测躯体疾病的征象，使用保健品或其他新的处方药也应及时告知医生，以避免潜在的药物相互作用，而不要让医生蒙在鼓里。

　　

　　医生不应默认患者在用药期间“一切顺利”。从生物-心理-社会角度出发，新出现的或持续存在的社会心理应激源会干扰抑郁的康复，有必要加以讨论。这也凸显了药物治疗之外的心理干预的重要性。

　　

　　SSRIs治疗的一个首要目标在于，让患者本人积极成为治疗的参与者/协作者，而不是被医生单方面推着走。这种模式下，患者会感觉自己获得了很多有用的信息，对自己生活及治疗的掌控感也更强。

　　

　　最后，医生应开诚布公地告知患者，关于SSRIs治疗应持续多长时间，目前并无明确的指导意见。此时，很多患者可能会出于对停药后不良转归的担心，而最终选择长期维持治疗。

　　

　　

　　怀疑使用SSRIs的患者出现快速耐药时：

　　

　　▲ 首先需要确认，患者真正理解并遵循了有关服药的医嘱；　　

　　▲ 回顾患者的用药及躯体状况，以排除药代动力学原因导致疗效受损的可能性；　　

　　▲ 社会心理应激及物质滥用可以将一名病情原本稳定的患者重新推入抑郁的泥淖，应加以评估；　　

　　▲ 认真审视患者的症状及精神状态，寻找躁狂或轻躁狂发作的蛛丝马迹。

　　

　　上述可能性均排除后，则可考虑抗抑郁药加量、换药或联用另一种抗抑郁药。至于哪种方法疗效更优，目前尚缺乏明确证据，需根据患者的具体情况个体化处理。

　　

　　

　　停用SSRIs的决策需要医生和患者共同做出。之所以这样说，是因为经常有患者在未告知医生的情况下自行骤停药物，并遭遇了痛苦的撤药症状。对于医生而言，最好能在处方SSRIs之前，趁患者还在眼前，及时开展停药相关的宣教。

　　

　　如果医患已共同决定停用SSRIs，则医生有必要围绕停药相关风险开展患者宣教，同时密切监测患者抑郁、焦虑、自杀观念的波动情况。一些客观工具，如停药体征与症状量表（DESS），有助于发现和监测撤药症状及其时程特点。

　　

　　SSRIs撤药症状的管理应始于治疗前的患者宣教，包括避免自行骤停药物或无意中忘记服药。停用SSRIs的一个普遍性的共识是，如果患者用药时间≤4周，可以考虑直接停用而无需逐渐减停；然而，如果用药时间更长，则应在数周至数月内缓慢减停，避免骤停。

　　

　　轻度的SSRIs撤药症状可以保守治疗；如果撤药症状较严重，则可能需要重新使用抗抑郁药，并尝试以更缓慢的速度减停。换用另一种半衰期更长的药物，如氟西汀，可能有助于降低撤药症状的发生率及严重度；联用认知行为治疗也有助于减轻患者的痛苦。严重及迁延不愈的撤药症状容易被误诊为复发，须注意。

　　

　　就具体SSRIs而言：

　　

　　▲ 氟西汀半衰期较长，通常不需要逐渐减停；

　　

　　▲ 半衰期中等的SSRIs，如艾司西酞普兰、氟伏沙明，减停药物的过程应持续2周；

　　

　　▲ 半衰期较短的SSRIs，如舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰，减停药物的过程应至少持续4周。

　　

　　除药代动力学因素之外，确定减药周期时，其他临床因素也应纳入考虑。需要指出的是，较长的减药过程可能有助于监测症状波动，但并不能100%预防撤药症状的发生。