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高剂量使用抗精神病药:注意事项及临床建议
2021-06-11 22:16:09 来自:医脉通 作者:杜新忠转 阅读量:1
  病例
  
  患者K,男,21岁,因激越、行为乱、偏执观念收入精神科病房。既往体健。诊断精神分裂症,先后足疗程使用氟奋乃静20mg/d、阿立哌唑30mg/d、利培酮6mg/d,耐受性良好但疗效不佳。
  
  K先生的服药依从性没有问题。他不愿继续尝试第四种抗精神病药。
  
  治疗团队怀疑,K先生可能是CYP2D6超快代谢个体。测定利培酮血药浓度,结果回报为10ng/ml,远低于治疗所需的利培酮血药浓度(20-60ng/ml)。
  
  下一步怎么办?
  
  概述
  
  当精神病患者对足量足疗程抗精神病药治疗反应不佳时,临床需要考虑的因素很多。打算高剂量(如,超过说明书中的最大剂量)使用抗精神病药之前,首先需确认患者对当前治疗的依从性,并筛查是否存在影响药物吸收的因素,如曾接受减重手术、未遵循服药注意事项等。例如,鲁拉西酮需要与餐同服,且食物热量需超过350大卡,否则吸收会显着下降。
  
  此外,种族、性别、CYP同工酶多态性、药代动力学药物相互作用等因素均会影响抗精神病药的代谢,须酌情调整剂量,如表1。
  
表1 部分常用抗精神病药基于药代动力学相互作用及基因多态性的剂量调整建议(Finocchio B. et al. 2021)
  
  如果患者血药浓度正常,但实际疗效不佳,提示药效动力学异常。如果患者治疗依从性良好,也遵循了服药注意事项,但血药浓度低于正常范围,可能与CYP同工酶基因多态性或药物相互作用有关,此种情况下可能有必要调整剂量或换药。
  
  证据回顾
  
  第二代抗精神病药中,高剂量用药证据最丰富的是奥氮平,但现有结果并不一致。如Meltzer等报告称,针对难治性精神分裂症患者,奥氮平25-45mg/d的疗效与氯氮平300-900mg/d相似,但该研究中奥氮平组的体重增加比氯氮平还要严重。有人曾使用过奥氮平100mg/d,但这种做法并不常见。也有研究显示,针对非难治性精神分裂症或分裂情感性障碍患者,奥氮平40mg/d的疗效并不显着优于10mg/d或20mg/d。
  
  其他第二代抗精神病药的高剂量使用证据有限。如一项小规模随机对照研究显示,针对病情稳定的精神分裂症或分裂情感性障碍患者,阿立哌唑75mg/d的耐受性仍比较好,但90mg/d时的静坐不能及心动过速则构成了问题。另有使用阿立哌唑60-75mg/d治疗成功的个案报告,但一些患者也出现了头晕、精神病性症状恶化、激越、意识模糊等不良事件。
  
  高剂量利培酮及帕利哌酮的证据有限,可能是因为这些药物的D2受体拮抗效应很强,容易发生剂量依赖性的锥体外系反应(EPS)。剂量>6mg/d时,利培酮的D2受体效应与5-HT2A受体效应失衡,导致EPS风险升高。一项针对难治性精神分裂症患者的随机对照研究显示,每两周一次的利培酮长效针剂100mg耐受性良好,但疗效并不优于50mg。另有个案报告显示,利培酮长效针剂125mg有效改善了症状,但患者出现了EPS,需联用抗胆碱能药物。
  
表2 部分常用抗精神病药的最高剂量及治疗窗(Finocchio B. et al. 2021)
  
  剂量依赖性的不良反应,包括EPS、镇静、抗胆碱能效应、直立性低血压、高泌乳素血症、QTc间期延长,均对高剂量抗精神病药的安全性构成了限制。例如,齐拉西酮血药浓度较高时,QTc间期延长的风险也更高。一项个案报告中,齐拉西酮320mg/d有效改善了分裂情感性障碍患者的阳性症状,但激活症状、敌意及抑郁较前恶化。
  
  与其他抗精神病药相比,氯氮平及喹硫平的D2受体亲和力低,高剂量时的EPS风险也较低。然而,其他突触后受体占有率的升高可带来其他副作用,如便秘、代谢副作用及镇静。至于高剂量喹硫平的疗效是否更优,现有证据存在冲突。并且,高剂量喹硫平在一些个案中导致了视物闪光感(photopsia)、心脏毒性、直立性低血压、吞咽困难及过度镇静。
  
  谨慎,再谨慎
  
  考虑到安全性顾虑及高质量证据的缺乏,如果患者对抗精神病药治疗反应不佳,应重点考虑加量之外的手段,包括找到疗效不佳的原因及选用恰当的抗精神病药。例如,氯氮平是难治性精神分裂症的一线治疗;除氯氮平之外,奥氮平可能是高剂量用药支持证据最多的。针对存在CYP同工酶基因多态性或无法避免的药物相互作用的患者,高剂量抗精神病药尚未得到充分的研究,而测定血药浓度有助于确定药物剂量。
  
  如果患者确需使用高剂量抗精神病药,则应持续评估其合理性。急性期治疗期间,一些患者可能的确需要较高的抗精神病药剂量及D2受体占有率;然而在维持治疗中,降低剂量有望在维持原有疗效的基础上减少不良反应。应尽可能避免长期使用高剂量抗精神病药。
  
  如果确定要使用高剂量抗精神病药,则应记录其原因,在到达血药浓度稳态之前也不应仓促调整剂量。基线、血药浓度达到稳态及之后,应完善心电图检查。定期评估耐受性,添加新的药物时应筛查潜在的药物相互作用。
  
  病例后续
  
  鉴于K先生的利培酮血药浓度未达到治疗窗,利培酮谨慎加量至10mg/d,分次服用,血药浓度也随之升高至22ng/mL。患者出现了轻度的直立性低血压,但否认其他不良反应。
  
  患者的精神病性症状较前改善,给予直立性低血压非药物干预的宣教后出院,嘱门诊随诊。门诊精神科医师已了解患者使用高剂量利培酮的原因,并密切监测疗效及安全性。
  
  信源:Finocchio B. Efficacy and safety of high-dose antipsychotic therapy. Current Psychiatry. 2021 June;20(6):39-44 | doi:10.12788/cp.0128
[责任编辑]杜新忠
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