强迫症是一种常见的慢性精神疾病，严重损害患者的社会功能及生活质量，其终身患病率为1%~3%［1］。目前关于强迫症的治疗效果并不理想，SSRIs为强迫症的一线治疗药物，但仅40%~60%的患者治疗有效［2］，因此可能还需要增效治疗手段。哈佛南岸计划之精神药理学规范（psychopharmacology algorithm project at the Harvard South Shore Program，PAPHSS）于2019年11月在Psychiatry Research上发布了2019版强迫症药物治疗流程［3］，此治疗流程是继2012年首次发布后，PAPHSS工作组再次检索强迫症新的相关文献后全文发布，旨在探索一种系统的强迫症临床药物循证治疗方案。新版强迫症药物治疗流程同样以治疗节点（node）为基础，共包括7个节点（见图1），其中的一些治疗流程内容与我国2016年发布的强迫症治疗指南有所不同，值得我们强迫症规范化治疗中借鉴，也更有利于强迫症的临床合理用药。

　　

　　

　　

　　

　　DSM-5中强迫症诊断标准与DSM-Ⅳ相比没有较多改变，因此近几年采用DSM-Ⅳ诊断标准的结果也适用于目前的强迫症治疗研究。根据DSM-5确诊强迫症后，患者服药前应对共病等临床问题进行评估，因SSRIs等治疗强迫症存在药物不良反应，共病等临床问题可能会改变强迫症患者的药物治疗流程，新版治疗流程中指出需要考虑的共病及其他一些重要情况有［3］：（1）心律失常：优先考虑相对安全的舍曲林，而不首先推荐氯米帕明和西酞普兰或艾司西酞普兰；（2）消化道出血：SSRIs可使出血风险升高，可联用质子泵抑制剂如奥美拉唑预防；（3）老年患者（年龄>65岁）：患者无法耐受使用SSRIs后出现的低钠血症时可考虑米氮平；（4）妊娠期女性：避免使用帕罗西汀（妊娠安全性D级）［4］；（5）双相障碍：避免单独使用抗抑郁药，美金刚对共病双相Ⅰ型的强迫症患者或有效；（6）精神分裂症：可在抗精神病药基础上联用SSRIs。

　　

　　

　　1.SSRIs（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）被推荐为强迫症的一线治疗药物，治疗强迫症时首先使用通常意义上的抗抑郁治疗剂量，此后如疗效不足再使用高剂量。强迫症药物治疗主张单一用药原则，新版治疗流程中指出首先使用SSRIs治疗，包括氟西汀、氟伏沙明或舍曲林，此3种药物均已获得美国食品药物监督管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗强迫症且相对更安全。而帕罗西汀同样获得FDA批准用于治疗强迫症，也是我国强迫症防治指南中推荐的一线治疗药物［5］，但在本治疗流程中帕罗西汀未被推荐作为一线治疗药物，因其较其他SSRIs有更多的副作用，包括体重增加、镇静、便秘、性功能障碍及药物相互作用、停药症状、尤其是对胎儿潜在致畸作用等［4， 6, 7］。西酞普兰及艾司西酞普兰则是未获得FDA批准治疗强迫症，高剂量的西酞普兰、艾司西酞普兰可导致QTc间期延长的风险［8］。值得注意的是，治疗流程的节点2中提出首先常规抗抑郁剂量下治疗8~12周，疗效不佳者再考虑增加药物至FDA推荐治疗强迫症的最高剂量（氟西汀80 mg/d、氟伏沙明300 mg/d、舍曲林200 mg/d），继续治疗8~12周。虽然一些研究证据显示使用较高剂量的SSRIs治疗强迫症有望得到更好的疗效，但不良反应也会随之增加，而减少不良反应及增加用药安全性应放在首位［9, 10, 11］。1项Meta分析显示，中等剂量的SSRIs（氟西汀40~50 mg/d，氟伏沙明200~250 mg/d，舍曲林100~175 mg/d）对部分强迫症患者有效，相比于低剂量及中剂量，高剂量SSRIs改善强迫症状的疗效分别提高9%和7%，权衡疗效与不良反应之间的平衡，首先使用中等剂量可以最大程度地减少高剂量引起的不良反应［10］。Tollefson等［12］研究发现氟西汀20 mg/d、40 mg/d、60 mg/d在治疗强迫症最初的3周内与安慰剂疗效几乎相当，第5周所有剂量的疗效均开始优于安慰剂，约第7周时，60 mg的疗效开始略优于40 mg。因此，建议SSRIs中等剂量治疗强迫症疗程需要8~12周。我国强迫症防治指南中也有相似推荐，即选择药物应从推荐的一线药物足量、足疗程开始，经12周急性期治疗疗效不佳者考虑增加药物至最大治疗剂量，对于使用高剂量药物的患者应密切监测包括5-HT综合征在内的不良反应［5］。

　　

　　2.在抗抑郁药加量过程及联用增效药物或开展物理治疗前检测血药浓度。在新版治疗流程的节点2和节点3中均提出检测血药浓度，以确定患者是否存在治疗不依从或快代谢导致疗效不佳。节点2中指出使用中等剂量的SSRIs治疗8~12周后，如果疗效不足，需检测血药浓度，以确定患者对治疗依从性，再考虑加量（若可耐受）至FDA推荐治疗强迫症的最高剂量，继续治疗8~12周，重新检测血药浓度。节点3中指出对更换另一种一线SSRIs或氯米帕明治疗8~12周，疗效仍不佳时，再次检测血药浓度，确定患者对治疗依从后，此时可考虑超量使用SSRIs，超量是指超过FDA推荐的最高剂量，相对于增效剂，超剂量使用SSRIs似乎更安全，并且可能更有效。

　　

　　对于当前临床使用的多种抗抑郁药，血清或血浆中的浓度是比药物剂量更可靠的反映目标药物浓度的指标［13］，检测血药浓度为患者实施“精准施药”，并有助于解释某些药物副作用的原因［14］。精神科常规监测血锂浓度，因锂中毒症状和消化系统等不良反应临床表现相似，可通过测血锂浓度来判断用药安全性。SSRIs等抗抑郁药的血药浓度个体间差异较大，国内外文献报道［15, 16］服用同剂量抗抑郁药的患者，其血药浓度相差7~20倍，但是个体的血药浓度与剂量成正比，测定血浓度可以了解患者是否按医嘱服药，以确定患者的依从性。因此，强迫症抗抑郁药治疗疗效不足或无效的情况下，检测血药浓度很有必要，有助于评估患者的治疗不依从及快代谢现象。治疗强迫症时，虽然SSRIs尚无血药窗，但实验室可提供与具体剂量相对应的常见血药浓度范围供临床参考。目前我国关于强迫症治疗药物的血药浓度检测开展较少，多数医院缺乏相关的检测设备。此新版治疗流程的最大亮点在抗抑郁药加至最大剂量前及联用增效药物或开展物理治疗前检测血药浓度，这值得我们借鉴。

　　

　　3.与SSRIs相比，氯米帕明疗效有优势，服药过程检测血药浓度避免或减少毒副作用。氯米帕明可有效治疗强迫症，是FDA批准的第一种治疗强迫症的药物，也是中国食品药品监督管理局批准的治疗强迫症的药物。临床上多数精神科医生认为氯米帕明治疗强迫症的疗效优于SSRIs，既往大多数研究支持这一观点［17, 18, 19］，但近年来也有荟萃分析显示氯米帕明较SSRIs疗效更优，但差异无统计学意义或疗效相当［20, 21］。鉴于氯米帕明的副作用较SSRIs多，尤其是抗胆碱能不良反应、药物过量出现惊厥、心脏不良反应、认知损害、致死等，故氯米帕明通常不被作为一线治疗药物，通常经一种或者两种SSRIs药物治疗未取得理想疗效时才考虑使用氯米帕明。在治疗流程节点3中也指出若患者使用第一种SSRIs疗效不足，下一步应更换另一种一线SSRIs（氟西汀、氟伏沙明、舍曲林）或氯米帕明。在使用氯米帕明的过程中，通过检测血药浓度可以了解患者对氯米帕明的依从性和代谢情况，帮助临床医生优化药物剂量，以达所需的治疗效果，并避免或减少氯米帕明血药浓度过高所致的毒副反应。

　　

　　

　　1.避免过早联合使用第2代抗精神病药。关于联合使用第2代抗精神病药治疗方案方面，治疗流程的节点4中指出联用第2代抗精神病药（利培酮或阿立哌唑）增效治疗时，强迫症患者之前已经进行了节点2和节点3的SSRIs药物或氯米帕明系统治疗而疗效仍不足的情况下，考虑联用第2代抗精神病药，这是值得推荐的。我国临床上常见使用SSRIs治疗强迫症时较早联用第2代抗精神病药增效治疗，虽然短期效果可能较好，但是临床医生对于长期使用第2代抗精神病药的收益和潜在的治疗风险评估不足，如对患者体重、血糖、血脂等方面的影响，并且一项长期开放标签研究结果并不支持在SSRIs基础上联用第2代抗精神病药增效抗强迫治疗的有效性［22］。因此，在2次足剂量和足疗程的SSRIs治疗之前，不应联合使用抗精神病药治疗。并且应注意如果使用第2代抗精神病药增效抗强迫治疗，使用时间应在4周内对其疗效进行评估，如果判定有效，则应进一步讨论长期使用抗精神病药的潜在风险，以及对患者体重、血糖、血脂进行规律监测［23］。

　　

　　此外，节点4中也提到了在SSRIs基础上联用氯米帕明治疗强迫症，目前的相关研究数据较少。1项随机开放标签试验结果显示，西酞普兰和氯米帕明联用治疗强迫症的疗效优于单独使用西酞普兰［24］。另一项随机双盲对照试验结果显示在氟西汀中添加氯米帕明25~75 mg治疗强迫症优于氟西汀联用喹硫平，但是在此研究中氟西汀联用氯米帕明与氟西汀联用安慰剂的疗效差异无统计学意义［25］。因此，在SSRIs基础上联用氯米帕明治疗强迫症的疗效及与其他常用治疗策略（如第2代抗精神病药增强、谷氨酸能调节剂增强）的疗效比较需要进一步的对照研究。

　　

　　2.目前证据显示部分谷氨酸能药物可增效强迫症的治疗。节点5中指出联用增效新药，包括美金刚、利鲁唑、托吡酯、N-乙酰半胱氨酸、拉莫三嗪、氯胺酮等谷氨酸能药物，这些药物在治疗流程中的优先级位居第2代抗精神病药之后，但也有上升至节点4的希望，除氯胺酮（可能也包括托吡酯）之外，大部分此类药物的副作用均较第2代抗精神病药少。一项网络Meta分析显示用于增效SSRIs治疗难治性强迫症的美金刚、托吡酯、拉莫三嗪疗效明显优于安慰剂［26］，利鲁唑、N-乙酰半胱氨酸增效治疗强迫症的部分有关研究结果显示有效［27, 28］。氯胺酮治疗强迫症仍处于实验阶段，就优质阳性试验的数量而言，美金刚似乎更有优势［28］。为了明确在强迫症中使用各种谷氨酸能药物增强效果的结论，还需要在更大的研究人群中进行进一步的随机对照试验，并进行更长时间的随访。

　　

　　

　　强迫症的经颅磁刺激治疗是一种有前景的治疗方法。新版治疗流程中指出若第2代抗精神病药及其他增效药物无效，下一步可考虑节点6中的无创物理治疗如经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation， TMS），并指出治疗的优先级可提升至节点5。TMS是一种无创、安全性高的神经调控技术，近年来1项重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）治疗强迫症的Meta分析［29］显示，rTMS可有效降低强迫症患者耶鲁布朗强迫症状量表（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale， Y-BOCS）评分，应用于辅助运动区低频rTMS治疗强迫症的效果最好，rTMS的治疗效果可能会持续到治疗后，并可能提供有益的长期疗效。1项关于深部经颅磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation， dTMS）治疗强迫症的研究中共纳入99例强迫症患者，dTMS治疗组患者的有效率为38.1%（Y-BOCS评分较基线减分值≥30%），显着高于伪刺激组的11.1%［30］。目前使用经颅直流电刺激、电休克疗法等无创物理方法治疗强迫症有效的证据尚不充足［31］。总体来讲，在尝试节点3的另一种一线SSRIs药物或氯米帕明治疗强迫症仍疗效不足的情况下，临床医生除了选择联用第2代抗精神病药增效治疗，或考虑新型增效药物，也可考虑经颅磁刺激的治疗方法。最后，考虑节点7的脑深部电刺激（deep brain stimulation， DBS）或内囊损毁术，可有效治疗严重的难治性强迫症，但目前神经外科手术仍处于实验阶段［32, 33, 34］，选择物理治疗需要严格遵守我国相关法律法规和医疗规范［35］。

　　

　　

　　综上所述，根据PAPHSS新版强迫症药物治疗流程，推荐亮点有SSRIs常规抗抑郁剂量治疗8~12周，避免过早联合使用第2代抗精神病药；在抗抑郁剂量加至最大治疗剂量前及联用增效药物或开展物理治疗前检测血药浓度，以避免过早开展这些证据相对较少且更容易出现副作用的治疗；氯米帕明疗效有优势，可通过检测血药浓度避免或减少毒副作用；部分谷氨酸能药物可增效强迫症治疗；经颅磁刺激治疗是一种有前景的治疗方法。此药物治疗流程对国内临床医生治疗强迫症有借鉴意义，然而强迫症的治疗仍然有许多挑战，随着基础及临床研究进一步加强，未来的治疗流程还会有更多的改进。