当一名抑郁患者对至少两种循证学抗抑郁药足量足疗程治疗反应不佳时，难治性抑郁的标签往往也随之而来。然而，即便诊断都是抑郁，具体情况也可能并不简单，包括：

　　

　　1. 处方药所致医源性抑郁

　　

　　2. 继发于娱乐性物质使用的抑郁

　　

　　3. 继发于躯体疾病的抑郁

　　

　　4. 潜在的双相障碍抑郁发作

　　

　　所以说，因疗效不佳而被归入“难治性抑郁”的患者中，有相当一部分诊断存在问题；换言之，患者需要的是其他治疗。

　　

　　即便抑郁症诊断是准确的，神经科学领域的进展告诉我们，抑郁症是一类高度异质性的综合征，相似表型的背后是众多的生物学亚型。例如，一些难治性抑郁患者对标准抗抑郁药治疗反应不佳，却对神经调节治疗（如电休克、经颅磁刺激）反应相当好，提示难治性抑郁的概念只是人为定义的，并非“怎么治都难治”，而是更接近于一种“对常规药物治疗反应不佳”的生物学亚型。

　　

　　抗抑郁药通过“成功”的随机双盲安慰剂对照研究喜获FDA批准上市后，总有一部分患者对该药反应不佳。原因在于，对照研究的成功建立在一组患者抑郁症状平均分下降的基础上，活性药物有效率达到50%左右就足以在统计学上优于安慰剂（30%左右）。没有任何一种抗抑郁药能够对100%的患者有效，因为抑郁症患者群体总是由各种生物学亚型的患者“混合”而成；表面上都是抑郁症患者，潜在差异可能大到接近不同的疾病，而“一药治百病”是不可能的。

　　

　　一种抗抑郁药对患者A有效，对患者B无效，并不能说B就是“难治性”，只是其生物学亚型可能与患者A不同。抑郁症不同生物学亚型的背后可能存在不同的神经生物学机制，进而会对不同机制的治疗产生反应，但这一领域仍有待进一步研究。

　　

　　双相抑郁被误诊为单相抑郁时，患者经常被视为难治性，因为双相抑郁很容易对多种抗抑郁药反应不佳；问题在于，这些抗抑郁药获FDA批准的适应证本就不是双相抑郁，而是单相抑郁。一旦得到正确的诊断，很多患者即可从真正拥有双相适应证的药物治疗中获益。换言之，原先很可能并不是“难治”，而是“没有去治”。

　　

　　双相障碍也是一组异质性的疾病，其中一些患者也会对多种药物治疗反应不佳，并被视为难治性；此时，神经调节治疗可能有效，提示双相障碍也有不同的亚型。

　　

　　一个可以证明难治性抑郁概念存疑的新例子是，无论是慢性的单相抑郁还是双相抑郁，NMDA受体拮抗剂氯胺酮往往都能带来快速而显着的症状改善。这种情况下，之前那些对单胺类抗抑郁药反应不佳的难治性抑郁患者肯定不宜再被视为难治性，因为氯胺酮治疗起来似乎并不“难”；这些患者可能属于谷氨酸能通路介导的抑郁生物学亚型，而非5-HT、NE、DA通路介导的生物学亚型。

　　

　　同理，很多研究显示丁丙诺啡对难治性抑郁有较好的疗效，提示阿片能通路也介导了难治性抑郁的某些生物学亚型。统治抑郁领域数十年的单胺模型已经导致研究者“跑偏”，难以深入研究抑郁综合征的多重神经化学及神经可塑性通路，而是将抑郁视为一种提升大脑递质水平就能有效治疗的单一性的疾病。这个盲点催生了难治性抑郁这一“人造”的概念。

　　

　　

　　自上世纪五十年代氯丙嗪及其他抗精神病药问世以来，一个愈发明显的事实是，有一组患者对阻断多巴胺D2受体的抗精神病药治疗反应不佳，并被贴上“难治性精神分裂症”的标签。很多持续存在严重幻觉妄想的患者只能终生留在医院，无法像那些非难治性的病友那样在社区生活。

　　

　　上世纪八十年代末，人们发现氯氮平对难治性精神分裂症有显着疗效，提示精神分裂症也存在不同的神经生物学亚型，而精神分裂症的高度异质性（拥有数以百计的遗传及非遗传病因）也已经得到了广泛的接受。与难治性抑郁类似，对多巴胺受体拮抗剂反应不佳的精神分裂症患者也不应继续被视为难治性，因为他们常常可以对其他一些抗精神病药产生反应，如氯氮平——目前认为，氯氮平可通过谷氨酸能通路发挥疗效。

　　

　　大约50%的难治性精神分裂症患者对氯氮平的反应也不够理想，但他们同样不应被简单地归入难治性之列，而是可能代表了精神分裂症其他的生物学亚型，有望对其他作用机制的治疗手段产生反应，如拉莫三嗪（谷氨酸能调节剂）、匹莫范色林（5HT2A受体反向激动剂）、别嘌醇（腺苷调节剂）、雌激素（神经类固醇）。

　　

　　未来的研究将继续揭示精神分裂症一系列非多巴胺的、对常规多巴胺能拮抗剂反应不佳的生物学亚型，而未来的治疗也可能站得更高，从调节各种神经递质的水平到干预整个神经生物学进程，如纠正线粒体功能异常、抑制小胶质细胞激活、修复白质、逆转凋亡通路、诱导神经可塑性、阻断氧化应激及炎症进程，以及其他神经保护机制。

　　

　　

　　精神医学生物标志物的快速发展将引领精准精神医学时代的到来，并消灭“难治性”这一概念。精神科临床工作也将从取消这个“丧”且临床意义存疑的概念中获益——这一概念在精神科医生中无谓地催生了治疗虚无主义。