事实上，一项基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的药物流行病学回顾显示，氟哌啶醇是三种与TdP风险明确相关的抗精神病药之一（另两种是氨磺必利和齐拉西酮）[2]。然而，氟哌啶醇的这一风险与给药方式有关，且很大程度上可防可控。

　　

　　

　　氟哌啶醇有口服、肌注、静脉等多种给药方式，应用于不同的临床场景：口服、肌注通常用于治疗躯体状况稳定患者的精神病性症状及兴奋激越，静脉给药常用于治疗躯体疾病患者的谵妄[3]。

　　

　　尽管有研究者认为，口服氟哌啶醇也可能升高室性心律失常及心源性猝死的风险[1]，但总体来看，口服抗精神病药治疗时发生猝死的绝对风险很低，数据显示每10,000名患者只有大约1例，且潜在混杂因素非常多，提示猝死不一定与抗精神病药直接相关[4]。从这个角度出发，氟哌啶醇口服给药似乎比较安全。

　　

　　关于口服氟哌啶醇对QTc间期的影响，一项里程碑式的随机对照研究[5]提供了重要的定量信息。值得注意的是，该研究其实是齐拉西酮的生产厂家为平息FDA针对自家药物QTc间期延长风险的顾虑而开展，比较了六种常用口服抗精神病药——氟哌啶醇（15mg/d）、齐拉西酮（160mg/d）、喹硫平（750mg/d）、奥氮平（20mg/d）、利培酮（6-8mg/d与16mg/d）、硫利达嗪（300mg/d）在达到血药浓度稳态后对18-59岁患者QTc间期的影响，包括联用相关CYP同工酶抑制剂（CYP1A2，氟伏沙明；CYP3A4，酮康唑；CYP2D6，帕罗西汀）的情况下。

　　

　　共164名患者完成了研究，这些患者的躯体状况总体良好。分析显示，未联用相关代谢抑制剂时，所有受试者在研究任一时间点均未观察到QTc间期超过500ms的情况。具体到六种药物，硫利达嗪对QTc间期的影响最大，达30.1ms；齐拉西酮第二，15.9ms；氟哌啶醇第三，7.1ms；喹硫平第四，5.7ms；利培酮第五，3.9ms（6-8mg/d），3.6ms（16mg/d）；奥氮平对QTc间期影响最小，1.7ms。联用代谢抑制剂后结果总体变化不大[5]。

　　

　　根据美国精神医学学会（APA）有关精神药物与QTc间期延长风险的文件[3]，QTc间期较基线延长10-20ms，无法在具体患者的心电图中被捕捉到，只能在大样本中被识别；延长30-60ms，可视为潜在的信号；延长＞60ms，应视为异常并引发关注。

　　

　　作为后话，本项研究之后，齐拉西酮终于获批进入美国市场，但处方信息包含了有关QTc间期延长风险的警告。另一方面，一些第一代抗精神病药则开始因为TdP风险而陆续撤市[6]。

　　

　　

　　相比于口服给药，氟哌啶醇经外周给药（肌注及静脉注射）所产生的药物峰浓度高得多，TdP风险理论上也更高[6]。然而相比于静脉给药，肌注氟哌啶醇很可能更安全；并且，目前尚无直接证据表明，有关氟哌啶醇静脉给药的心脏风险的研究结果也适用于肌注给药[1]。

　　

　　例如，一项随机双盲安慰剂对照研究[7]中，12名精神分裂症患者在单次肌注氟哌啶醇7.5mg后，QTc间期较基线平均延长3.6-5.1ms，具体数值与所使用的QT间期校正公式有关。研究者得到结论：这一剂量的氟哌啶醇对QTc间期的影响很小，对于绝大部分患者而言不构成危险，但用于TdP高危患者的理论风险仍然存在。探讨氟哌啶醇多次肌注对QTc间期影响的证据较缺乏。

　　

表1 TdP的高危因素[3]

　　

　　APA文件中的TdP高危因素总结如上表[3]。另一项纳入6,790名精神科住院患者的分析[8]显示，丙型肝炎病毒（HCV）及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染也与QTc间期延长风险显着相关。

　　

　　1. 肌注氟哌啶醇不可用于TdP风险较高的患者，如有猝死家族史，有晕厥史，处于活动期或残留期的严重心脏病，≥65岁，心动过缓（＜60次/分），低钾血症，低镁血症，使用存在QTc间期延长风险的抗心律失常药物（如胺碘酮、奎尼丁、索他洛尔、普鲁卡因胺）、抗生素（如加替沙星、莫西沙星）及其他一些药物（如三氧化二砷、甲氟喹、美沙酮、喷他脒、他克莫司）。

　　

　　2. 治疗激越时，除非基线心电图提示患者在当前治疗下的QTc间期＜450ms，否则prn医嘱中的氟哌啶醇肌注剂量不应≥10mg；

　　

　　3. 氟哌啶醇5mg prn肌注治疗激越时，除非基线心电图显示患者在当前治疗下的QTc间期＜450ms，否则注射间隔不应＜12小时。为减少氟哌啶醇总剂量及降低潜在镇静作用，建议将氟哌啶醇5mg与苯二氮?/抗胆碱能药物/抗组胺药联合肌注。鉴于上述联用药物似乎并无明显的QTc间期延长风险，注射间隔可＜12小时。

　　

　　4. 如果没有当前治疗下的基线QTc间期结果，可以每12个小时给予氟哌啶醇5mg，同时以更高的频率使用QTc间期延长风险较低的药物（如，每6小时肌注劳拉西泮1mg）。

　　

　　5. 氟西汀对氟哌啶醇的代谢至少有轻度的抑制作用；如果患者正在使用氟西汀，或上个月还在使用氟西汀（去甲氟西汀可在体内存留数周），需注意调整氟哌啶醇肌注剂量。研究表明，联用氟西汀12周后，氟哌啶醇的血药浓度升高33%；此时，氟哌啶醇剂量应调整为原剂量的3/4（1/1.33=0.75）。目前没有探讨使用氟西汀数月对氟哌啶醇血药浓度影响的研究，此时患者所需要的氟哌啶醇剂量可能更低。考虑到氟西汀自身也可能延长QTc间期，如果患者正在使用氟西汀，避免肌注氟哌啶醇可能是更安全的上策。

　　

　　另外，氟哌啶醇与齐拉西酮不可同时肌注。并且，氟哌啶醇肌注24小时内不可肌注齐拉西酮，齐拉西酮肌注24小时内不可肌注氟哌啶醇。如果患者使用氟哌啶醇相关代谢酶的诱导剂，则可能需要酌情升高氟哌啶醇的剂量[6]。

　　

　　

　　三种给药方式中，静脉给予氟哌啶醇的安全性得到了最多的关注[6]。氟哌啶醇静脉给药诱发QTc间期延长及TdP的风险高于口服给药，但至少在一定程度上与用药人群的差异有关[3]。并且，越来越多的证据显示，静脉给予氟哌啶醇的累积剂量与TdP风险存在相关性[6]。

　　

　　FDA未批准静脉给予氟哌啶醇，并明确指出静脉给药与TdP风险升高显着相关。临床实践中，存在TdP高危因素的患者无疑应尽可能避免静脉给药；然而，如果患者并无其他高危因素，此时静脉给药的风险如何，何种剂量可能对患者构成显着风险，目前尚不清楚[6]。

　　

　　《激越患者精神科处置专家共识》[9]指出，如确有必要通过静脉给予氟哌啶醇，应在具有完备心肺复苏设备的条件下，由有经验的操作者实施，并密切关注患者生命体征的变化。除极特殊情况外，不建议静脉注射苯二氮?类药或氟哌啶醇。国外专家则建议[10]，应尽可能消除QTc间期延长的其他可变高危因素，在QTc>500ms或氟哌啶醇累积剂量超过100mg时开展持续心电监测，或换用其他治疗手段。

　　

　　然而也有研究者认为，尽管存在一些个案报告，但并无充分的证据证明，静脉给予氟哌啶醇诱发QTc间期延长的风险显着高于安慰剂及其他抗精神病药。并且，静脉给予氟哌啶醇在综合医院使用较多，患者的躯体状况（如高龄、严重躯体疾病、电解质紊乱）复杂，联用药（如抗心律失常药）更多，均可能构成混杂因素[10]。

　　

附：英国心律学会建议——抗精神病药治疗期间QT间期延长的处理策略[11]