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认知增强药物和补充剂的军事应用研究进展
2020-12-17 22:30:21 来自:陆军军医大学 作者:宁亚蕾 田华科 周元国 阅读量:1
  认知是指人们获得知识或应用知识的过程,是个体接受、编码、贮存、提取和使用信息(信息加工)的过程,这一过程包括信息感知(接受信息)、记忆整合(信息编码、贮存和提取)、信息控制(判断与抉择)和反应(控制信息输出)等环节。它涉及到感知觉、注意力、记忆、语言、思维、想象、判断、抉择、情绪、意识等,是大脑高级活动的核心[1]。
  
  随着高新技术武器和新的作战形式(心理战、信息战等)广泛应用于现代战争,战争的残酷性和复杂性显着增加,尤其是极端环境、超强度作业、持续战斗等战场应激对军人的认知和行为能力构成了极大的挑战,因认知受损或“失能”导致在执行任务过程中操作失误,可能带来无法挽回的恶果。因此,现代战争对军人的认知水平提出了更高要求,认知能力直接体现为“战斗力”。
  
  认知神经科学的迅速发展对提高士兵作业能力及增强战斗能力有着巨大的潜力,各国对这一学科均非常关注,希望将神经科学应用于认知与作业能力的维持和提升[2],使军人处于最佳生理与认知状态,即使在应激和最低睡眠情况下仍保持清醒状态并高水平执行任务。美国科学院2009年5月发表的《神经科学未来军事应用机遇》[3]提出了美军神经科学研究的发展机遇和未来20年内重点研究领域,其中提高军事认知和作业能力的措施、药物和装备等相关技术是重要的发展领域。本文就增强和维持认知行为的药物和营养补充剂的分类、作用机制及在军事领域中的应用等作一综述。
  
  1 认知增强药物和补充剂的分类及作用机制
  
  许多神经精神疾病均伴随认知功能损害,因此目前提高认知功能的药物多为神经精神疾病治疗药物,主要以神经递质系统为靶点。此外,有报道一些激素、营养补充剂、植物天然成分等具有认知提升作用。除了神经精神疾病患者,许多健康人也通过服用这类药物或制品提升认知能力,包括学习、专注、抗疲劳等,这类药物因而被称为“促智药”(nootropics)或“聪明药”(smart drug)。
  
  1.1 胆碱酯酶抑制剂
  
  乙酰胆碱是脑内与学习记忆密切相关的神经递质,其通过两种受体广泛调控神经元的兴奋性:代谢型毒蕈碱受体(M受体,G蛋白偶联受体)和离子型烟碱受体(N受体,半胱氨酸环配体门控离子通道受体),前者在记忆功能中发挥重要作用;后者与注意功能(尤其是持续性注意)相关。
  
  胆碱能认知增强药以胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitor,ChEI)为代表,最初研发用于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)认知障碍的治疗。ChEI通过抑制突触间隙乙酰胆碱酯酶,减少乙酰胆碱的降解,使其在突触积累,延长并增加乙酰胆碱的作用,修复AD中丧失的胆碱能功能,对提高学习记忆非常重要。除了AD,ChEI还用于帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、血管性痴呆、Down综合征、精神分裂、创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)、进行性核上性麻痹等伴随认知损害的其他神经精神疾病的治疗,还可提高无认知损害动物的记忆功能[4]。代表性的ChEI药物主要包括他克林(tacrine)、利伐斯的明(rivastigmine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、依色林(physostigmine)、芬赛林(phenserine)、石杉碱甲(huperzine-a)、溴吡斯的明(pyridostigmine)等。
  
  1.2 靶向儿茶酚胺能的药物
  
  儿茶酚胺(catecholamin,CA)是指含有邻苯二酚(即儿茶酚)的胺类化合物,包括多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(Ad)及其衍生物。CA能神经元投射的脑区决定了它们在认知功能(尤其是觉醒和注意力)的调节中发挥了非常重要的作用,因此,CA能神经元及其突触后受体是许多认知紊乱疾病,如注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)、AD、PD、精神分裂症等的治疗靶点。
  
  许多CA激动剂具有提高认知功能的作用,如广为人知的精神刺激类药物利他灵(methylphenidate)和安非他明(amphetamine)可显着提高ADHD患者注意力;又如儿茶酚胺-O-甲基转移酶(catecholO-methyltransferase,COMT)抑制剂托卡朋(tolcapone,抗震颤麻痹,用于治疗PD)可显着提高正常人的执行功能和语言情景记忆(verbal episodic memory)[4]。此外,左旋多巴(levodopa,L-DOPA)是DA、NE和Ad的前体,用于PD治疗,可促进记忆编码。α2A肾上腺素受体主要集中于前额皮质和蓝斑,涉及注意力网络,用于高血压治疗的α2A激动剂胍法辛(guanfacine)和可乐定(clonidine)可促进视觉学习,但也有研究发现可乐定有镇静和破坏工作记忆的作用,而胍法辛可通过调节前额皮质神经网络影响情感记忆。抗高血压药哌唑嗪(prazosin)是选择性突触后α1肾上腺素受体拮抗剂,不属于传统意义上的认知增强剂,但近年来有许多评估哌唑嗪改善军人创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)症状的研究。
  
  1.3 靶向谷氨酸能的药物
  
  谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质,在调节突触可塑性及学习记忆中发挥至关重要的作用。其AMPA受体和NMDA受体均属离子通道型受体,介导快信号传递,前者在神经元间信息传递中发挥关键作用,而NMDAR受体介导了AMPA受体功能的长时程(long-term potentiation,LTP)增强和突触作用增强,与突触可塑性和学习记忆关系密切。
  
  AMPA受体激动剂可显着提高动物学习记忆能力,但却因其神经毒性(过度兴奋)而不适合作为药物,因而多使用正性别构调节剂(positive allosteric AMPA receptor modulator,PAARM)。代表性药物如茴拉西坦(aniracetam),可延长兴奋性突触信号,是重要的促智药。安帕金(ampakines)可通过促进皮质神经元突触传递和突触可塑性而增加注意广度和警觉度,促进学习记忆,安帕金家族的部分成员可提高营养因子(如脑源性神经营养因子)的水平[4]。
  
  NMDA受体激动剂也因其毒性作用不作为药物应用,而使用其异构调节剂或其他直接、间接增强其功能的药物。如有研究表明,NMDAR增强剂D-丝氨酸(D-serine)、苯甲酸钠(sodium benzoate)、L-肌肽(L-carnosine)可提高精神分裂症患者的认知功能,如信息处理速度、视觉学习记忆、注意力等,其中苯甲酸钠对AD认知障碍也有显着改善作用[5]。NMDA受体拮抗剂也同样具有认知改善的作用,如AD治疗药物美金刚(memantine)可通过阻断病理性升高的谷氨酸介导的兴奋性毒性作用而减少神经元损伤,改善AD症状,但其对精神分裂、PD患者认知功能的作用尚不明确[5]。
  
  1.4 中枢神经兴奋药物
  
  中枢神经兴奋类认知增强药物最为大众熟悉,这类药物能够提高注意力,促进短时记忆和组织计划能力,使人保持清醒,但有较严重的副作用(如幻觉、厌食、成瘾以及心血管、呼吸系统不良反应)。这类药物主要有安非他明(苯丙胺,amphetamine)、利他灵(methylphenidate)、莫达非尼(modafinil)、咖啡因(caffeine)、尼古丁(nicotine)以及安帕金(ampakines)等。
  
  苯丙胺、利他灵和莫达非尼均是靶向儿茶酚胺能的药物,可促进儿茶酚胺能递质如多巴胺的释放和突触传递,具有兴奋中枢神经系统、欣快、促觉醒、促呼吸作用,属于“Eugeroics”(良好的唤醒)类药物,主要用于治疗ADHD和发作性睡病(narcolepsy),还可辅助治疗抑郁、AD,苯丙胺还用于治疗肥胖和慢性疼痛。此外,它们还具有神经保护作用,如利他林可减轻甲基苯丙胺所致多巴胺能神经元损伤[6],莫达非尼在化学损伤、机械损伤和缺血脑损伤动物模型中均证实具有很好的神经保护作用。更重要的是,这些药物作为运动效能和认知增强剂,可显着降低疲劳,增加警觉度和注意力,增加肌耐力,延长训练时间以及其他认知功能,包括工作记忆、情节记忆、抑制性控制、减少反应时间等,还可提高困难和枯燥工作的效能,是军队和竞技运动员中的流行药[7,8]。
  
  咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物,含咖啡因的饮料和食品如咖啡、茶、巧克力、软饮及诸多能量饮料畅销全世界。咖啡因是世界上使用最广泛的神经兴奋药,具有促觉醒、运动刺激、增加主观能量感(积极的正向作用)、警戒性、情绪愉悦的作用,同时也在许多神经精神疾病(如AD、PD)和损伤(如TBI、卒中)中具有神经保护作用。上述效应主要通过拮抗脑内腺苷受体及增强多巴胺受体的作用实现[9]。
  
  尼古丁(即烟碱)是烟草中的主要神经活性物质,也是导致吸烟成瘾的主要成分。除了其危害,大量研究表明,短期应用尼古丁对认知功能可产生许多有益的效应,特别是警觉、记忆和注意力相关方面。有研究表明,短期应用尼古丁可提升精神分裂症患者、非吸烟老年人、吸烟者以及戒烟者包括工作记忆在内的一系列记忆相关功能[10],提升正常人群(吸烟或不吸烟)以及精神分裂症和ADHD患者的注意力[11],显着提升非吸烟精神分裂症患者对冲动行为的抑制能力或社会决策[12]。
  
  1.5 西坦类药物
  
  西坦类药物是酰胺类酰胺类中枢兴奋药,属吡咯烷酮类,可视为GABA的环状衍生物[13],主要通过作用于胆碱能、谷氨酸能和腺苷系统发挥“促智”作用。吡拉西坦(piracetam)又称脑复康,是第一个临床使用的西坦类促智药物,可作用于脑内多种神经递质和受体,抑制氧化应激反应,提高ATP二磷酸水解酶、5′-核苷酸、腺苷脱氨酶活性发挥促智作用。奥拉西坦(oxiracetam)又称脑复智,可通过胆碱能系统抑制脯氨酸内肽酶,提高大脑对氧和葡萄糖的利用能力,激活腺苷酸激酶,提高大脑中ATP/ADP比值,增加大脑中蛋白质和核酸合成,增强突触反应,增加PKC活性,从而增强学习和记忆能力。普拉西坦(pramiracetam)和考拉西坦(coluracetam)均是通过高亲和力胆碱的摄取(HACU)作用,增加胆碱能神经元活性发挥作用。茴拉西坦(aniracetam)又称阿尼西坦,是目前研究最多的西坦类化合物之一,通过调节AMPA受体和乙酰胆碱受体而且能阻断N-型钙离子流,减少AMPA受体脱敏介导的膜电流,延长兴奋性突触信号。苯基吡拉西坦(phenylpiracetam)活性比吡拉西坦高30~60倍,其机制是通过减少乙酰胆碱和NMDA受体数量同时增加多巴胺D1、D2和D3受体密度,因兴奋作用被列为国际奥委会违禁药品。奈非西坦(nefiracetam)通过激活乙酰胆碱、GABA和其他单酰胺以促进N-型钙离子通道开放,活化PKA、PKC,调整突触前烟碱受体。奈拉西坦(nebracetam)具拟胆碱作用,对毒蕈碱受体有亲和力,对肾上腺素系统也有作用,两种异构体均能增加乙酰胆碱的释放。法索西坦(fasoracetam)通过代谢型谷氨酸受体发挥增强记忆作用。其他包括罗拉西坦(rolziracetam)、阿洛西坦(aloracetam)、西巴西坦(cebaracetam)、多拉西坦(doliracetam)、英拉西坦(imuracetam)、度拉西坦(dupracetam)、莫拉西坦(molracetam)、烟拉西坦(nicoracetam)等,有的尚在临床试验中。
  
  1.6 激素
  
  褪黑素(melatonin)是松果体合成和分泌的一种吲哚类神经激素,可影响睡眠与觉醒、情绪、认知等诸多神经精神活动。例如,对持续光照或药物引起的学习记忆障碍有改善作用,可缩短大鼠嗅觉群体记忆的识别时间,促进小鼠记忆巩固,通过作用于局部神经干细胞以及星形胶质细胞上的相应受体促进神经干细胞增殖,进而提高学习记忆能力。研究发现,褪黑素能抗抑郁药阿戈美拉汀(agomelatine)可特异性地增加应激条件下年轻志愿者的识别记忆准确性[4]。
  
  皮质醇是类固醇激素,应激时会大量释放,并能透过血脑屏障,通过分布于认知相关脑区的受体(如海马、杏仁核、前额皮质),调节相应认知功能。急性应用糖皮质激素对人记忆影响的临床试验结果并不一致,可能与用药时间相关。例如,有研究发现在记忆检索前应用糖皮质激素可破坏记忆检索,而学习前给药、早上给药的实验显示记忆下降,下午给药的实验显示记忆增强。又如,认知测试前45 min给予氢化可的松可提高健康志愿者的抑制性行为,而在另一试验则显示破坏工作记忆。还有研究表明10 mg氢化可的松提高选择性注意力[4]。
  
  甲状腺激素对神经系统的发育及学习记忆具有重要作用,可提高神经系统尤其是交感神经系统的兴奋性。胚胎期甲状腺激素缺乏可导致多种不可逆的神经系统发育缺陷,如呆小症、智障等,出生后甲状腺激素缺乏则主要影响语言和记忆,而成人缺乏甲状腺激素可引起认知功能障碍、幻觉、意识错乱等,使用甲状腺激素替代治疗可在一定程度上改善认知功能,如左旋甲状腺素(Levothyroxine,L-T4)可明显减轻甲减患者语言记忆功能障碍,但不能恢复至正常健康水平[14]。
  
  1.7 营养补充剂
  
  常见营养补充剂包括碳水化合物、氨基酸、蛋白质、多种维生素和矿物质、肌酸等,这类物质主要用于对抗中枢神经系统疲劳,改善认知和行为。脑内糖利用对维持脑力至关重要,睡眠剥夺、持续作业会严重影响脑内糖代谢。碳水化合物补充剂补充碳水化合物有利于缓解中枢神经系统的疲劳,降低体力敏感度,改善情绪,增强活力,其机制可能是维持脑内糖的利用和供能,使多巴胺增加,5-羟色胺、腺苷、氨等降低。膳食中补充支链氨基酸(BCAA)缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸,能够阻止运动过程中脑摄取色氨酸增加,降低5-羟色胺合成,延迟中枢疲劳,对认知能力和情绪有益。酪氨酸是多巴胺的前体。研究表明,酪氨酸食品添加剂可改善长期应激状态下的认知功能和情绪,降低自感用力度,提高警戒性。肌酸(creatine)是人体内自然产生的一种氨基酸衍生物,由精氨酸(arginine)、甘氨酸(glycine)及甲硫氨酸(methionine)三种氨基酸合成,也可由食物中摄取。它可快速合成ATP以供给能量,快速增加肌肉力量,加速疲劳恢复,提高爆发力。此外,肌酸还是极为重要的神经保护剂,可对抗自由基、过氧化物造成的神经元损伤和退变,改善记忆功能尤其是短期记忆力,并在时间受限的情况下显着提升解决问题的能力[15]。
  
  1.8 植物及其提取物
  
  除了上述物质,许多植物的天然成分也具有增强或改善认知和行为能力的效应。槲皮素是苹果、洋葱、樱桃等水果蔬菜中均含有的一种黄酮类物质,其对抗中枢神经系统疲劳的作用与咖啡因类似,是作为腺苷受体拮抗剂,导致多巴胺受体活性降低。补充槲皮素可增加线粒体生物合成,增加能量利用率。此外,槲皮素还具有强大的抗氧化和抗炎活性,能够缓解持续行动中的中枢性疲劳,并发挥针对损伤、中毒等应激源的脑保护作用。
  
  人参也具有改善认知、降低主观疲劳感的作用。瓜拉纳是巴西亚马逊流域的着名雨林药用植物,瓜拉纳提取物可增强记忆,改善情绪(觉醒和满足),改善注意力任务、句子验证任务和连续减法任务的作业能力,提高手眼协调的速度和准确性,增强高压下的心理承受能力和记忆力,对改善行为情绪和信心有强烈而持久的阳性作用,与等剂量的人参提取物或咖啡因相比,具有更强的效力和有效性,其与人参的混合物还可改善速度记忆任务能力[3]。
  
  银杏叶提取物也是神经科常用药,快速给予银杏(120 mg)可改善持续注意力和图形识别记忆,但对情绪、计划能力、心理可塑性和工作记忆无影响。然而,慢性给予银杏对以上任何认知或情绪变量均无影响。还有研究表明高剂量银杏(360 mg)以及银杏与人参混合物对认知具有较小的积极作用。
  
  茶氨酸(theanine)为茶叶(尤其是绿茶)中特有的游离氨基酸,在化学构造上与脑内活性物质谷氨酰胺、谷氨酸相似,是茶叶中生津润甜的主要成分,其活性氨基酸为L-茶氨酸。研究表明,茶氨酸可明显促进脑中枢多巴胺释放,有助于减轻工作压力,具有镇静、抗焦虑作用,能使人感觉放松,缓和疲劳,并提高学习记忆能力,还能抑制短暂脑缺血引起的神经元死亡,具有神经保护作用[16]。
  
  此外,姜黄素、黄芩苷、长春西汀、磷脂酰丝氨酸等植物天然成分都有报道可提高认知和行为能力。
  
  2 认知增强药物和补充剂的军事应用进展
  
  持续性的清醒、注意力、警戒性以及行动控制、决策、记忆、自我调节和执行能力、抗压性是军事环境下最为重要的认知行为,而常见的战场应激可导致疲劳、脑损伤、厌倦感和恐怖感,将严重损害上述功能。因此,许多药物用于提高军人上述认知功能和作业能力,优化战场表现。
  
  2.1 增强觉醒度或注意力
  
  一项对从伊拉克和阿富汗归来并罹患PTSD现役军人的研究表明,哌唑嗪可显着提高警觉度和注意力[17]。对我国陆军开展的研究发现,补充多种维生素、矿物质可显着改善持续高强度训练后的警觉度,并提高垂体-肾上腺轴、垂体-性腺轴、垂体-甲状腺轴以及免疫系统功能和心理认知水平[18]。一项针对陆军长期(11个月)南极作业的研究表明,补充左旋甲状腺素可在长期寒冷暴露后提升觉醒度和注意力[16]。在海军模拟典型战斗行动中,补充碳水化合物食物可改善持续作业过程中的警戒性、持续性注意力,且呈剂量依赖的关系,并能增加活力,降低混乱感,增强认知功能,减低心理疲劳主观感受[16]。最近一项研究发现,与安慰剂相比,服用迷迭香酸可使睡眠剥夺24 h条件下高风险战术行动后的士兵保持更好的警觉度和注意力[19]。
  
  军队中常用兴奋类“促智药”包括哌甲酯(即利他灵)和莫达非尼,由于可保持睡眠剥夺状态下军人的警觉和清醒,提高军人的执行功能、注意力、工作记忆和灵活控制反应的能力[20],且产生的兴奋感较低,副作用也较苯丙胺小。长期以来,美军为驻扎在境内和海外的士兵提供了上述药物,现已作为一种常规药物配备[21]。使用莫达非尼的士兵自述,他们在不睡觉情况下能保持良好认知长达40 h,甚至在欧美校园中,越来越多的学生也使用莫达非尼提高自己的认知能力和考试成绩。此外,美国国防高级研究计划局(Defense Advanced Research Projects Agency,DARPA)正在研究安帕金的效能,希望能用于提高军人的觉醒程度。
  
  2.2 增强记忆、决策或执行能力等高级认知功能
  
  近年来,对咖啡因改善军事行动中认知功能的研究较多。有报道咖啡因可提高睡眠剥夺士兵的警戒性和注意力,提高目标探测速度,提高决策反应、解决问题和推理能力以及学习记忆能力[22]。一项对连续55 h野外训练加睡眠剥夺的研究发现,咖啡因增强了自我调节和执行功能及警戒性,表现为射击成绩更佳,精神运动识别、行动控制、决策等表现更优[23];不同的研究在海军新兵、空军、陆军特战部队等均得出了类似的结论。
  
  此外,在海军模拟训练和陆军特种部队生存训练中,补充碳水化合物可提高应激条件下复杂认知任务中的效能,如与选择性注意和反应抑制相关的注意效能,但简单认知任务未显着提高。另外,碳水化合物可提高任务间功能恢复的速度[16,24];补充酪氨酸能改善军事行动中军人的警戒性、选择性反应时、图形识别、地图和罗盘阅读能力、工作记忆和情绪(包括疲劳感、混乱感和紧张感)[3];补充左旋甲状腺素也可减轻寒冷暴露所致甲状腺功能减退相关的认知障碍,提升记忆力以及自我调节和执行功能。在模拟高山小规模冲突行动中,补充碳水化合物和蛋白质均可增加耐力和决策制定能力,补充蛋白质比碳水化合物获得了更好的注意力和无氧代谢[16,25]。哌唑嗪可显着提高罹患PTSD士兵的自我调节能力和执行能力[17]。有报道补充β-氨基丙酸可增强运动能力,减轻耐力训练后的执行能力下降[26],对一项持续24 h模拟军事行动的研究发现,与安慰剂组相比,服用β-氨基丙酸者在模拟行动中无沮丧和疲劳感,1 km跑用时更短,视觉反应速度更快[27]。
  
  2.3 改善情绪或睡眠
  
  有研究表明,哌唑嗪能缓解战场相关急性和慢性PTSD退伍士兵的噩梦(比非战场相关噩梦效果更好),这一效果与改善睡眠和全脑功能有关,可维持数周,停药后会复发[28]。但有最新研究发现,哌唑嗪降低了慢性PTSD退伍军人的自杀率,但未改善睡眠质量并减少噩梦[29]。还有研究发现,补充褪黑素有助于空军士兵在执行中东紧急任务的训练和夜晚作业(睡眠不可控环境)中维持稳定的睡眠/觉醒时间,在觉醒期间增加其警戒性,表现为更低的错误率[16]。对军队PTSD患者的研究发现,更高的咖啡因摄入与更低的失眠症状严重程度相关[30],这与公认的常识相反。
  
  3 结语
  
  认知神经科学的发展为军事领域带来了重大机遇,使增强军人认知能力、维持和提高作战效能、打造“超级战士”成为可能。上述认知增强物质可应用于三方面:一是提高健康军人的认知和作业能力,增加训练效能,帮助其理解训练科目,更快更准确地掌握新的或难度较大的技术;二是增加官兵的战场感知能力,使其在实战条件下维持充沛的精力和健康的高级神经精神活动,更高效地接受、分析和处理海量信息,作出迅速而正确的判断、指令和行为,并增强持续作战能力;三是对于武器或压力引起的脑损伤,应用上述药物或其他物理方法进行认知增强治疗可起到神经修复和改善认知的作用。
  
  但药物应用时应注意以下方面:首先,一种药物对不同原因引起的认知功能下降或者不同类型的认知功能可能效果不同,即使同一类型认知功能,也可能因为检测方法的差异得到不同甚至相反的结果,因此,对药物的适应证和有效性还需更深入的研究。第二,神经递质的作用非常复杂,任何作用于中枢神经系统的药物必须假定为影响多项神经功能,因此必须重视其安全性。有必要证实药物的特异性或研发新的特异性、靶向性更好的药物,必须考虑不可预料的危险性和长期副作用,尤其是未经正式审批上市的药物。第三,由于上述许多药物具有成瘾性,需重视伦理及一些潜在不当的问题,避免滥用,需要全面评估用药的利益和风险。鉴于此,我们还需开展更多神经科学基础研究,发现更多认知相关的特异性靶标,包括脑区、环路、分子等;开展靶向给药(如穿透血脑屏障的脑内定向给药、纳米给药等)相关研究,以提高药物的疗效和特异性,减少副作用。
  
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[责任编辑]杜新忠
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