选择抗精神病药

　　

　　抗精神病药是精神分裂症治疗的重要组成部分，其选择依赖于很多因素，而这些因素因具体患者而异。因此，作为选药的一部分，医生在开始抗精神病药治疗前应采集有关患者治疗偏好及既往治疗反应的信息，随后与患者讨论一种药物相比于其他治疗手段的潜在获益和风险。

　　

　　很多患者希望家人或其他人也参与到讨论中，为其提供支持。讨论的深度无疑取决于患者的实际情况。即便是激越患者，以及存在思维障碍的患者，如果能够找到那些造成主观痛苦且抗精神病药可以治疗的靶症状，如焦虑、眠差，或存在自知力的患者的幻觉妄想，医患联盟同样能够得到强化。向患者提及发生急性副作用（如，头晕、镇静、不宁等）的可能性，也可以帮助其发现及报告副作用，并可能有助于维持治疗联盟。精神分裂症患者常存在注意及其他认知功能的损害，且在病情急性加重时可能更显着；伴随着治疗的进行，医生需要不时将话题引回针对靶症状及副作用的讨论上来。

　　

　　基于循证学证据为第一代抗精神病药（FGAs）及第二代抗精神病药（SGAs）排名，或制定治疗流程，都是不可能的，原因包括临床研究设计异质性很高，抗精神病药的头对头比较数量有限，且很多抗精神病药数据较少。同理，不可能给SGAs或FGAs贴上优先选用的标签。尽管对于具体患者而言，不同抗精神病药的疗效及耐受性可能存在具有临床意义的差异，但除了氯氮平之外，并无确切证据证明某种抗精神病药的疗效始终优于其他药物。尽管针对首发精神分裂症患者的数据较有限，但研究中的SGAs的疗效看上去并无差异。并且，目前尚无可靠的方法去预测一种药物相比于其他药物的疗效或副作用风险。

　　

　　因此，选择特定抗精神病药时通常需要与患者讨论可能出现的获益及副作用，并将以下因素纳入考虑：既往治疗史（包括疗效及耐受性）；具体药物的副作用；可能受药物副作用影响的躯体健康问题；其他药物相关因素，如可用剂型、潜在药物相互作用、受体结合性质及药代动力学考虑。

　　

　　

　　药物的可用剂型可能影响选药。例如，口服液或口崩片适用于吞药困难或对药物存在矛盾心理、不一定真正将其咽下的患者。使用植入监测技术的可摄取传感器有助于评估患者摄入药物的情况，但FDA指出未观察到依从性的改善。一些患者可能偏好长效针剂（LAI），该剂型对于既往治疗依从性差或不确定的患者可能尤其有用。短效针剂可短期用于无法口服药物的患者，以及急性激越患者的紧急给药。

　　

　　

　　

　　必须认真关注抗精神病药与其他处方药之间的潜在相互作用。例如，同时处方多种药物时，副作用（如，镇静、抗胆碱能效应）可能叠加。此外，药物相互作用可能影响血中处于游离状态、可作用于受体的药物量。由于大部分抗精神病药对血浆蛋白高度亲和，联用另一种可与蛋白结合的药物可能置换抗精神病药分子，导致血中非结合态药物比例的升高。

　　

　　另一个常见的药物相互作用原因与代谢酶有关，如细胞色素P450（CYP）酶系、UDP-葡萄糖醛酸转移酶及黄素单加氧酶。抗精神病药经由CYP酶系的肝代谢得到了尤其广泛的研究。药物之间可能互相竞争同一种CYP酶，或诱导、抑制CYP酶的活性，改变经由此通路代谢的药物水平。对于代谢产物有活性的抗精神病药，CYP酶活性的变化可影响活性代谢产物的相对量。因此，如果一名患者正在同时使用多种药物，使用软件检查药物相互作用是有用的。

　　

　　除药物相互作用外，其他很多因素也可影响CYP酶，进而影响抗精神病药的血药浓度。例如，吸食烟草或大麻可诱导CYP1A2，导致经由该酶代谢的抗精神病药血药浓度下降，包括氯氮平及奥氮平。反过来，戒烟（有意戒烟或入住无烟病房），这些药物的血药浓度会相应升高。这种血药浓度的变化可能相当剧烈，导致药物有效性或毒性的变化。大麻中的多种主要大麻素（如，Δ9-四氢大麻酚，大麻二酚）经由CYP3A4代谢，而大麻二或可抑制CYP2C19。

　　

　　并且，抗精神病药血药浓度，活性代谢产物的相对比例，以及半衰期等其他药代动力学指标，均可能受到代谢酶活性遗传差异的影响。不同种族的CYP2D6多态性呈显着变异性，可能是对抗精神病药代谢影响最大的因素。三磷酸腺苷结合盒转运子B亚家族成员1（ABCB1）基因可影响P-糖蛋白的膜转运，进而影响脑内药物浓度，包括抗精神病药。虽然基因多态性检测对于临床选择抗精神病药的适用性仍在探讨中，FDA已经将CYP2D6多态性检测整合进入匹莫齐特剂量推荐中；这一做法基于以下发现，即慢代谢者剂量超过4mg/d（儿童超过0.05mg/kg/d）时，心电图发生改变的风险升高。

　　

　　此外，很多其他抗精神病药的说明书中均提及基于代谢状态调整剂量的需要。更多有关抗精神病药临床药物基因组学的信息可查询https://cpicpgx.org;www.pharmvar.org;www.pharmgkb.org。

　　

　　

　　一些抗精神病药的吸收受到胃内食物存在与否的影响。一些患者可能难以依从恰当的餐食量或内容，这一点可能影响到这些抗精神病药的选择。

　　

　　抗精神病药的半衰期是另一个选药时可能有用的药代动力学性质。相比于半衰期接近24小时的药物，半衰期短的抗精神病药需要单日分次服用的可能性更高。针对容易忘记服药或治疗间断不依从的患者，或可优先考虑半衰期较长的口服抗精神病药或长效针剂。然而，如果抗精神病药（或其活性代谢产物）的半衰期显着长于24小时，很重要的一点是，这些药物血药浓度达到稳态则需要相对较长的时间。这可能增加评估患者药物调整剂量后反应的难度。如果患者为老年人，目前正在使用其他可能影响药物代谢的药物，或存在肝肾功能不全，处方长半衰期的抗精神病药也应额外谨慎。

　　

　　相比于年轻人，老年人通常存在某些生理变化，包括心输出量下降（伴随而来的是肝肾血流量减少）、肾小球滤过率下降、肝代谢可能下降、脂肪含量增加等。这些生理变化可能改变药物的吸收、分布、代谢、排泄，还可能导致药物效应延长及对药物的敏感性升高，进而影响疗效及副作用。

　　

　　

　　

　　副作用是选择抗精神病药时需要考虑的重要因素。通常情况下，患者可能会表达针对某种特定副作用（如，体重增加）的顾虑。特定副作用（如，静坐不能、体重增加、镇静、直立性低血压、性功能障碍）也可能限制患者的治疗依从性，或阻碍其达到过去的功能水平。如果患者共病躯体疾病，如糖尿病、心脏传导功能异常、癫痫等，选择抗精神病药时则需考虑药物恶化原有疾病的可能性。老年患者可能对某些药物副作用更加易感，如迟发性运动障碍、直立性低血压、抗胆碱能副作用，因此或可优先选择上述副作用风险较低的药物。

　　

　　另一方面，药物副作用有时也可以为患者带来帮助。例如，针对睡眠不佳的患者，或可选择一种镇静效应更强的抗精神病药，并安排在睡前服用。无论最初选药时针对副作用的考虑如何，治疗过程中应持续监测副作用，并与患者额外讨论副作用，因为副作用可能关乎患者的治疗偏好。

　　

　　

　　急性期抗精神病药治疗的目标在于减轻急性症状，帮助患者回归基线功能水平。此后，维持期治疗的目标将是预防症状复发，以及尽可能提升患者的功能水平与生活质量。

　　

　　抗精神病药的起始剂量取决于一系列因素，如药物剂型、患者特征及患者既往是否曾使用过抗精神病药。如果患者对起始剂量耐受良好，那么除氯氮平之外的大部分抗精神病药均可较快加至通常意义上的治疗剂量。如果患者既往曾接受过口服剂型或长效针剂治疗，此时再次快速加量至有效剂量通常是合理的。虽然按需或紧急使用抗精神病药有时对激越患者有益，但也可能损害耐受性，或造成一种患者需要过早加量的临床印象。

　　

　　相对年轻的首发精神病患者可能更容易出现体重增加，或出现抗精神病药相关代谢副作用，这一点可能影响抗精神病药的初始选择。针对这一群体，使用较低的起始剂量或有助于改善患者继续治疗的意愿。首发精神病患者对药物治疗的反应可能更快出现，所需药物剂量也低于多次发作时，从这些角度出发，低剂量起始也是合理的。对于老年患者，尤其是共病躯体疾病、联用多种药物者，基于药代动力学考虑，起始剂量应为成年人常规起始剂量的四分之一至二分之一。

　　

　　抗精神病药治疗开始后，药物充分起效存在一定的延迟，这一现象会增加确定急性期最佳剂量的难度。抗精神病药开始起效可能需要2-4周，而完全起效或疗效达到最大所需时间可能更长。达到治疗剂量后，过快或过早加量可能影响耐受性。过早加量还可能导致临床判断失误——事实上，疗效来自血药浓度达到稳态后的时间积累，而非高剂量的功劳。证据显示，如果使用治疗剂量约2周，症状改善幅度小于20%，那么该患者在治疗4-6周时病情显着改善（如，症状减轻≥50%）的可能性很小。因此，有必要在治疗剂量下监测病情2-4周，除非患者出现了不舒适的副作用。

　　

　　

　　然而，起始使用氯氮平是一个重要的例外——该药需要缓慢加量，以尽可能降低发生癫痫、直立性低血压及过度镇静的风险。氯氮平大幅度、快速加量可能导致心血管崩溃及死亡，尤其是那些正在使用具有呼吸抑制效应的药物（如苯二氮）的患者。

　　

　　氯氮平的起始剂量为12.5mgqd或bid，此后每天最多可加量25-50mg，直至目标剂量300-450mg/d。此后如果仍需加量，加量幅度应为100mg或更低，每周加量一次或两次。对于首发精神分裂症患者，年龄较大的患者，严重残疾的患者，或对副作用敏感的患者，加量速度可能需要更慢。既往罹患中枢神经系统疾病、包括22q11.2微缺失综合征的患者，加量速度也应更慢，而常规剂量下可能面临更高的癫痫风险。

　　

　　氯氮平加量过程中，单日分次服用可能有助于减轻副作用，而很多患者最终会在睡前单次服药，以减轻日间镇静及提高治疗依从性。氯氮平的疗效通常出现在300-450mg/d的剂量下，但一些患者可能需要更高剂量方可充分起效，最高可达900mg/d。测定氯氮平血药浓度有助于调整剂量。

　　

　　使用氯氮平治疗期间，监测安全性非常重要，目的在于尽可能降低不良事件的风险。美国氯氮平风险评估与减害策略（REMS）包括一系列内容，如处方者必须完成所要求的培训，相关材料，以及可追溯患者中性粒细胞绝对计数（ANC）及持续治疗决策记录的共享患者登记中心。氯氮平REMS网站提供了有关ANC界值的指导，包括一般个体及良性种族性中性粒细胞减少个体；后一种情况在非裔人种中最常见，这些个体ANC的正常范围低于标准值。网站同时描述了ANC监测的频率，这一频率因具体ANC数值而不同。由于严重中性粒细胞减少风险最高的时段为开始使用氯氮平治疗后的6个月内，故ANC的监测频率也在这一时段内最高，此后较前降低。对于停用或中断使用氯氮平至少30天的患者，加量方案及监测频率应视同新用药患者。

　　

　　使用氯氮平及其他抗精神病药时，一些早期常见的副作用，如镇静、体位性低血压、恶心，通常可在数天或数周的治疗后改善或消失；可以鼓励患者耐受这些副作用，或临时管理这些短期副作用。其他副作用，如帕金森征及静坐不能，可能会在长期治疗中持续存在，进而需要额外的管理手段。

　　

　　

　　如果计划使用长效针剂，则通常会首先给予患者相对应的口服剂型，以确保耐受性。由口服剂型向长效针剂转换的过程取决于具体药物，而各药物的产品说明书会描述大致的换算关系，以及是否需要在注射长效针剂后短期联用口服剂型。

　　

　　

　　如果患者在治疗开始后数周内显示出疗效，则继续使用同一种药物治疗并监测后续疗效是恰当的。然而如果经过数周的治疗，患者病情改善并不明显（如，改善幅度＜20%），或在症状显着（如，＞50%）改善之前过早进入平台期，考虑是否存在影响治疗反应的因素则很重要。这些因素可能包括共病物质使用、药物代谢过快、药物吸收不佳、与其他药物存在相互作用，以及其他可能影响药物代谢、进而影响血药浓度的效应（如，吸烟）。

　　

　　难以依从治疗是疗效不理想的重要原因之一。当治疗依从性不佳或不确定时，使用长效针剂或可改善依从性及疗效。如果患者使用的是一种血药浓度与临床反应存在一定相关性的药物（如，氯氮平），测定血药浓度也可能有帮助。对于其他抗精神病药而言，血药浓度也有助于判断，治疗依从性不佳或血药浓度低于治疗窗是否为疗效不佳的原因。视患者症状而定，共病其他疾病的可能性应加以考虑；例如，对于存在阴性症状的患者，未治疗的抑郁症也可能存在。

　　

　　如果未发现可能影响治疗反应的因素，则可尝试在有限的时间（如，2-4周）使用更高剂量治疗。尽管关于更高的剂量能否带来额外的获益，目前结论尚不确切，但如果能够耐受，未出现显着副作用，一些患者可以从更高剂量的抗精神病药治疗中得到一定获益。

　　

　　如果剂量调整仍未带来足够的疗效，则可考虑换用另一种抗精神病药，如受体亲和力及副作用情况不同的药物。由于每名患者对抗精神病药的反应包括疗效及副作用都各不相同，因此在优化抗精神病药治疗前，患者可能需要尝试多种药物充分治疗。向患者传递这一可能性也有望对治疗产生帮助。

　　

　　如果患者先后使用两种抗精神病药足量治疗2-4周后，疗效微乎其微或无效，则推荐使用氯氮平。对于持续存在自杀风险、其他治疗手段效果不佳的患者，以及持续存在攻击行为风险、其他治疗手段疗效不佳的患者，同样推荐试用氯氮平。如果患者对先前的治疗产生了一定的反应（如，症状改善＞20%），但仍存在显着症状或功能损害，尝试氯氮平治疗可能也是恰当的。事实上，氯氮平在临床中常常使用不足，而很多患者有望从更早考虑启用氯氮平中获益。

　　

　　对于无法耐受氯氮平或对氯氮平治疗不感兴趣的难治性精神分裂症患者，有限的证据显示，使用更高剂量的抗精神病药无法带来获益，而与治疗相关的副作用却可能增多。然而，尝试使用另一种抗精神病药则可能有帮助，尤其是当患者对最近使用的药物无反应或只有部分反应时。

　　

　　也可考虑增效治疗，但这些增效治疗的尝试不应推迟氯氮平治疗。尤其是当患者存在阴性症状或抑郁时，在抗精神病药的基础上联用抗抑郁药增效治疗可能有帮助。针对存在紧张症的患者，可使用苯二氮?治疗，如劳拉西泮。其他增效治疗手段（如，抗精神病药，抗癫痫药，苯二氮?，锂盐）也得到了一定的研究，但证据不一，且主要来自小规模短期开放标签研究。

　　

　　就联用两种抗精神病药而言，一项大规模全国性队列研究显示，相比于抗精神病药单药治疗，联用抗精神病药可降低患者的急诊就诊率及再入院率。此外，并无证据显示，除了各自的副作用之外，联用药物较单药治疗会造成更多的危害。然而，如果联用了多种抗精神病药，监测获益及副作用很重要，且建议一次仅调整其中一种药物的剂量。另外，如果患者在使用稳定剂量药物治疗时出现症状恶化，有必要重新考虑现有治疗计划，而非在现有用药方案上简单地加药。