恶性综合征（NMS）是一种罕见但可能致命的严重综合征，1956年由Frank J. Ayd首次描述，当时被称为“致死性高热”（fatal hyperpyrexia）。NMS的主要临床表现包括发热、肌强直，以及意识损害、自主神经功能紊乱、肌酸激酶（CK）升高、白细胞增加等。DSM-5将NMS视为药物所致运动障碍的一种亚型，其诊断标准如表1。

 

　　根据症状严重度，NMS可分为轻、中、重三类，见表2。

 

　　NMS的鉴别诊断主要包括恶性紧张症、恶性高热、5-HT综合征、抗胆碱能综合征、中枢神经系统感染、破伤风、锂中毒等。快速识别，立即停用相关药物，对症治疗，密切监测，均为NMS重要且毫无争议的干预措施。

 

　　具体而言，NMS的对症支持治疗包括控制下的补液，因为发热和大汗常导致脱水，且补液为治疗CK升高所必需。退热药物此时通常无效，因为一般认为NMS患者的高热并非前列腺素所介导，而很可能由抗精神病药的多巴胺能阻断及抗胆碱能效应所致。其他推荐干预措施包括物理降温、营养支持、监测实验室指标、稳定循环功能、预防性抗凝、监测心律、通气等。

 

　　然而，对于较严重的NMS患者，单纯开展对症治疗可能不够，进而需要针对NMS的特异性治疗手段，此时肌松药（如丹曲林、苯二氮类药物）、多巴胺能激动剂（如溴隐亭）或电休克治疗可能有用。苯二氮（如劳拉西泮）的应用存在争议，故仅用于症状较轻或诊断尚未确定的患者。金刚烷胺、左旋多巴/卡比多巴、阿扑吗啡也有推荐。

 

　　大部分NMS国际指南建议立即停用抗精神病药，开展对症支持治疗，以及选择性使用多巴胺能激动剂、丹曲林、电休克治疗。然而，这些指南异质性很强，仅基于证据效力极低的个案报告及病例系列研究；由于NMS较少见且起病难以预测，针对NMS开展随机对照研究并不现实。目前，尚无研究对NMS不同治疗方案的疗效进行分析比较。

 

 

　　日前，来自德国的一组研究者对NMS个案报告进行了系统的分析，旨在收集有关NMS治疗手段与患者转归的进一步证据，并探讨了以下两个课题：

 

 

　　研究者针对MEDLINE及EMBASE中有关NMS的个案报告进行了检索，末次检索为2019年5月27日。入组标准包括患者年龄≥14岁，符合DSM-IV或DSM-5 NMS诊断标准，NMS发生前暴露于抗精神病药，提及治疗手段及患者转归，使用英语、德语、法语或西班牙语发表。NMS严重度采用上文表2标准。

 

　　本项研究7月13日在线发表于Acta Psychiatr Scand. （最新影响因子 5.362）。

 

 

　　经过筛选，来自357篇文献的405例NMS个案报告被纳入分析。

 

 

　　这些个案报告发表于1982至2019年间，男性61.2%，年龄14-95岁（平均39.0±17.6岁，中位36.0岁）。总体而言，男性患者较女性患者年轻约4岁，差异有统计学意义（37.4 ±17.8 vs. 41.6 ±17.1; p=0.018）。

 

　　这些NMS患者的潜在精神障碍主要包括精神分裂症谱系障碍（52.6%）、情感障碍（21.0%）、精神发育迟滞（9.6%）、器质性精神障碍（4.7%）、精神活性物质所致心理和行为障碍（4.0%）。4.4%的患者无明确的精神障碍，使用抗精神病药的目的在于改善激越或恶心。19.3%的患者存在躯体共病或创伤，这些患者的死亡率显著高于无躯体共病或创伤的患者（16.7% vs. 6.4%; p=0.003）。

 

　　抗精神病药方面，53.3%的患者使用经典抗精神病药，33.8%使用非典型抗精神病药，12.6%同时使用了两类抗精神病药。治疗方案中含经典抗精神病药的患者死亡率显著高于仅使用非典型抗精神病药的患者（9.8-12.0% vs. 2.2%; p=0.002）。60.9%的个案为口服给药（死亡率7.1%），19.0%为外周给药（死亡率5.7%），20.1%为混合给药（死亡率9.5%）。同时使用1、2、3、4种抗精神病药的患者比例分别为66.4%、26.4%、5.2%、1.7%，但用药种类并不影响死亡率（p=0.974）。

 

　　病程方面，开始抗精神病药治疗或加量至NMS症状出现的中位时间为4天（＜24小时-1年，平均18.8天），NMS平均病程为13.5天（＜24小时-150天，中位9天）。

 

 

　　作为入组标准，发热和肌强直出现于全部（100%）个案中，的平均体温为39.2℃。其他常见症状包括心率≥100次/分（70.6%），意识损害（69.9%），大汗（50.4%），血压≥140/90mmHg（35.3%），血压＜100/60mmHg（7.2%），震颤（32.3%），呼吸＞20次/分（30.6%），缄默（25.2%），尿失禁（14.8%），唾液过多（11.9%），激越（10.6%）。93.5%的患者出现CK >300 IU/L，85.8%的患者出现白细胞升高。

 

　　整个样本的总体死亡率为8.4%，平均治疗时长为11.3天（1-121天，中位7天）。轻、中、重度NMS的患者比例分别为11.1%、56.3%、32.6%，死亡率随着严重度的升高而升高（p=0.004），分别为4.4%、5.3%、15.2%。并发症的总体发生率为29.1%，最常见的包括肺炎（11.4%）、急性肾衰（9.1%）、静脉血栓栓塞事件（3.5%）；未发生并发症的患者死亡率为1.7%，而发生并发症者高达24.6%（p=0.0001）。

 

 

　　总体而言，相比于单纯对症支持治疗，特异性NMS治疗（丹曲林、溴隐亭、电休克治疗）并未降低患者的死亡率（p=0.688）。其中，电休克组的生存率高于单纯对症支持治疗组及NMS药物治疗组（丹曲林、溴隐亭、丹曲林+溴隐亭）。

 

　　基于患者严重度的亚组分析显示，对于轻度及中度NMS患者而言，特异性NMS治疗与单纯对症支持治疗死亡率无显著差异；然而，对于严重NMS患者而言，特异性NMS治疗的死亡率显著低于单纯对症支持治疗（p=0.018）。111名重度患者中，30名单纯接受对症支持治疗者的死亡率为30.0%，70名接受NMS药物治疗者为10.0%，11名接受电休克治疗者无一死亡（0%），如表3。

 

　　此外，特异性NMS治疗并未缩短患者的治疗时间，数值上甚至较单纯对症支持治疗更长，但差异无统计学意义。

 

 

　　纳入386名患者的logistic回归分析显示，年龄（p=0.018, OR: 1.03）是NMS患者死亡的预测因素——年龄每增加1岁，相对死亡率升高3%。此外，病情严重也可预测NMS患者的死亡风险。例如，重度患者的死亡风险为中度患者的4.13倍（OR: 4.13, 95% CI 1.79 - 10.04）。

 

　　治疗手段（p=0.99）及性别（p=0.71）对NMS患者的死亡率无显著影响。

 

 

　　基于上述结果，不考虑NMS严重度时，特异性NMS治疗的死亡率与单纯对症支持治疗并无显著差异，也未能缩短治疗时长。然而，针对达到重度标准的NMS患者，相比于单纯对症支持治疗，特异性NMS治疗可显著降低死亡率。

 

　　换言之，对于轻中度NMS患者，做好对症支持治疗或许已经足够；而对于重度患者，则有必要开展特异性的治疗，如丹曲林、溴隐亭、电休克治疗。值得注意的是，本项研究显示电休克治疗的死亡率最低，针对重度NMS患者的推荐等级或许可以从二线提升至一线。然而，NMS的最佳治疗方案目前尚不明确，有待进一步探讨。